[发明专利]一种精制三氟柳的方法

说明书

技术领域

发明涉及三氟柳的一种精制方法，属医药技术领域。

背景技术

三氟柳，又名三氟醋酸柳(图1)，是阿斯匹林的结构类似物，由三氟甲基取代了原来阿斯匹林苯环上的甲基，化学名为三氟甲基乙酰水杨酸，结构如图一所示。Triflusal最早是由西班牙Uriach公司开发的产品，作为抗血小板凝聚剂，在预防和治疗血栓栓塞疾病及并发症上比乙酰水杨酸(阿斯匹林)具有更特殊的效果。其作用时间更长且出血的危险性更小。

                    三氟柳(Triflusal)

目前专利US4096252所披露的三氟柳合成方法，其中最后一步乙酸酯化反应的合成方法有两种，分别是用浓硫酸催化乙酸酐进行酯化和用乙酰氯进行酯化。由于反应原料三氟甲基水杨酸是一个既带有羟基而且又带有羧基的化合物，所以在酸性条件下酯化，其本身会发生酯化自聚反应，如图二所示。所以无论用那种酯化方法，在所得的产品中都含有自聚产物5-10％左右。研究结果显示一次重结晶后，这些自聚产物的含量仍然高达2-3％。要得到的合乎药用标准的产品，一般需要2次重结晶。按原专利的处理方法要去除这些杂质用石油醚和乙醚体系重结晶2次，以每次70％的产率计算，得到精制产品的产率在只50％左右。

另外原专利的重结晶体系中所用的石油醚是含量不确定的混合物，致使批次间生产的重复性差；所用乙醚的沸点仅有36℃，限制了三氟柳的溶解温度，导致溶解温度和冷却温度之间的差值变小，重结晶产率低，而要得到较高的产率就必须对溶液浓缩，混合体系溶剂蒸发又难于控制。并且使用乙醚作为重结晶溶剂，由于其易挥发易燃易爆的特性，不利于工业化，大生产条件下应尽量少用。为了避免以上的不利因素，本发明创造出一种先除去自聚反应副产物再进行重结晶的精制方法，以大幅提高产率，并使得操作过程的安全性增加。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以提高生产效能、更加安全、可靠的三氟柳粗品的精制方法。

本发明的技术方案如下：

精制三氟柳的方法，第一步将三氟柳粗品低温下溶于弱碱的水溶液中，迅速过滤去除固体不溶性杂质(主要是自聚产物)，再对溶液进行酸化使三氟柳重新以晶体析出，过滤出固体，低温真空干燥；第二步把第一步所得到的固体加入在较高温度回流下的四氢呋喃和环己烷的混合溶液溶解，其中四氢呋喃和环己烷的体积比优选为6∶1～12∶1，然后冷却析晶，过滤，干燥得三氟柳精品，所得三氟柳含量大于99.5％。

本发明中利用反应副产品聚三氟甲基水杨酸不溶于弱碱性的水中的性质，分离出这些杂质。因为三氟柳本身在质子化溶剂中不稳定，会缓慢的水解，所以这一步溶解分离再酸化析出的过程总体时间不宜过长，温度不宜过高，优选时间30分钟内完成，优选温度控制在0-30度。第二步重结晶中所述的混合溶液和三氟柳的质量比优选为6∶1～12∶1。

本发明第二步所采用的四氢呋喃和环己烷体系进行重结晶优势体现如下，四氢呋喃的沸点为65.40℃，比乙醚的沸点高30度左右。回流时四氢呋喃蒸汽容易被冷凝，保证回流情况下溶剂体系各个成分间的稳定，验证实验表明在四氢呋喃和环己烷体积比为1∶8的条件下，70℃回流3小时，经气相色谱分析混合溶剂中的组分体积比仍维持在1∶8.2左右；相比之下石油醚和乙醚体系在仅仅40℃的情况下，乙醚就开始大量蒸发，很难保持溶剂中各组分的配比一致，大生产条件下工艺不稳定。而四氢呋喃和环己烷相互配合可以使混合溶剂的沸点提高，长时间回流溶剂的配比不会发生太大的改变，很适合溶剂的回收套用，且在此溶剂体系下三氟柳的溶解度对于四氢呋喃和环己烷在溶液中的配比有较好响应，可以根据需要调解溶解度，以针对不同含量的粗品而提高结晶效率。

实验例一：

第一步将25g三氟柳粗品5℃下溶于150mL浓度为1M碳酸氢钠的水溶液中，待到固体几乎溶解，迅速过滤去除固体不溶性杂质后，加入过量醋酸中和，三氟柳晶体重新析出，过滤出晶体，10℃真空干燥约4小时，至含水量低于0.3％；第二步将干燥好的样品放入70℃四氢呋喃和环己烷(四氢呋喃和环己烷体积比1∶9)的混合溶液150g中溶解，回流10min后，置于10℃环境中冷却析晶，过滤，30℃减压干燥得三氟柳精品。所得三氟柳含量大于99.5％，精制总产率78％。

实验例二：