[发明专利]3,5－二甲氧基或3,5－二羟基二苯乙烯类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯类化合物及其制备方法，属于有机化学和药物化学领域。

背景技术

3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯类化合物，如白藜芦醇、Piceatannol、CombretastatinA-1等，具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降血脂、预防心脑血管疾病等多种重要的生物学功能。由于新的药理模型和药物作用靶点的不断更新，该类化合物的进展很快，形成了3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯类化合物的新领域，是一类很有发展前景的化合物。二苯乙烯作为天然芪类化合物的单体，分为顺式和反式两种。反式构型以苷元或苷存在于天然植物中比较多，并常形成反式-3，4′，5-三羟基-二苯乙烯(白藜芦醇)的骨架及其衍生物分布在多种植物中。白藜芦醇作为一种典型的反式-二苯乙烯化合物，现有研究结果表明它具有多种多样的生物活性。该化合物早在1924年就被发现，1940年由Takaoka首次从植物Veratrum grandifluourum的根部分离得到。1963年Nonomura等提出白藜芦醇是某些草药治疗炎症、脂类代谢和心脏疾病的有效成分。1977年在葡萄中发现白藜芦醇作为植物抗毒素存在。1989年世界卫生组织进行的一项世界心血管疾病控制系统的流行病学调查得出“French Paradox”(法国悖论)，即高脂肪膳食与冠心病低发病率呈明显一致性。进一步研究表明该现象与法国是全球最大的葡萄酒生产国和消费国密切相关，分析原因是优质葡萄酒中含有一定量的白藜芦醇及其苷等二苯乙烯类化合物。

由于3，5-二甲氧基或3，5-二羟基二苯乙烯类化合物的独特药效，近年来引起了国内外学者的高度重视，对白藜芦醇这类二苯乙烯化合物的生物活性研究的比较多。

白藜芦醇等二苯乙烯化合物对癌症有抑制乃至逆转作用。1993年Jayafilake等报道白藜芦醇因可以抑制蛋白质-酪胺酸激酶(PTK)的活性和环氧合酶(COX)的催化活性而具有抗肿瘤的功能。1997年Jiang等人在Science上系统的报道白藜芦醇在癌症发生的三个阶段即起始、增进和扩展过程中都有较大的预防作用，且对癌症发生的三个阶段都有抑制作用，并且它对5种肿瘤细胞模型A-549、SK-OV-3、SK-MEL-2、XF-498和HCT-15均有抑制作用。

保护心血管的作用。WangZ.等实验表明，白藜芦醇能明显抑制胶原蛋白、宁血酶和ADP引起的血小板凝集。ZouJ.等研究表明，白藜芦醇能延缓Cu²⁺或偶氮化合物引起的人低密度脂蛋白的氧化。

雌激素调节作用。BhatK.P.等研究表明，白藜芦醇具有雌激素调节作用。在缺E2条件下，白藜芦醇对乳癌细胞起雌激素与拮抗剂的双重调节作用，在E2存在下则起抗雌激素的作用。

抗菌作用。Jeandet和Sbaghi等的研究表明，葡萄酒遭到葡萄霜霉菌侵染后，离坏死果实较近且没有受到侵染的部位白藜芦醇含量较高，能有效抑制坏死区的扩张，是一种植物抗毒素。ChanM.M.研究表明，白藜芦醇对人的皮肤真菌和皮肤细菌均有抑制作用。

抗老年痴呆。老年性痴呆(Alzheimer’s disease，AD)临床上表现为记忆丧失、直到最后失去生活能力。它的病因尚不完全清楚，缺乏有效的药物。最近法国一项流行病学研究证实白藜芦醇可明显降低患老年痴呆的几率。

对胃肠道H⁺-K⁺ATP酶的抑制作用。胃肠道H⁺-K⁺ATP酶是一种与胃酸分泌有关的离子泵，在胃酸分泌的最后步骤中起着重要作用，这种酶是治疗胃溃疡的一个重要靶标。选择性的胃肠道H⁺-K⁺ATP酶抑制剂，有可能对胃溃疡的治疗有作用。Murakami等发现Piceatannol等二苯乙烯化合物对胃的H⁺-K⁺ATP酶有抑制作用，并能抑制胃酸分泌。

综上所述，白藜芦醇这类广泛存在于自然界中的天然物质，已被证实具有较为肯定的生物活性，尤其是它的抗肿瘤活性特别受到世人的瞩目。1，2-二苯乙烯的衍生物是一类很有希望的天然抗肿瘤药物的前体。但是作为治疗癌症的药物，它的作用还不够强，因此有必要对其结构进行进一步的修饰改造，以期发现具有更强作用的药物。

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