[发明专利]一种拉呋替丁冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种拉呋替丁冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的拉呋替丁冻干粉针剂可以作为胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡的治疗；可改善急性胃炎、慢性胃炎急性恶变期的粘膜病变(如糜烂、出血、红肿)；另可用于麻醉前给药。

背景技术

消化性溃疡是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10％。据“98年全国医药用药情况”资料统计，作用于消化系统的药物医院用药金额98年比97年增加74％，总金额达到72.5亿元。

拉呋替丁(lafutidine，1)，是由日本Fujiirebio和Taiho公司联合开发的H2受体拮抗剂，2000年首次在日本上市。具有持续的抗分泌作用及潜在的粘膜保护作用，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡及胃炎的治疗。

H2受体拮抗剂中的雷尼替丁、法莫替丁和西咪替丁居单品种市场份额的前三位，而拉呋替丁作为第二代H2受体拮抗剂的疗效明显优于上述药物，故市场前景更好，更具竞争力。拉呋替丁可减少胃酸的基础分泌量，抑制组胺、胃泌素、乌拉坦刺激的胃酸分泌，具有很强的胃粘膜保护作用；可使胃粘膜损伤加速愈合，包括恢复变薄的胃粘膜厚度和减少的壁细胞数量；可促进胃粘膜再生、增加胃粘膜血流量、增加胃粘液作用。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡；可改善急性胃炎、慢性胃炎急性恶变期的粘膜病变(如糜烂、出血、红肿)；另可用于麻醉前给药。

现有的拉呋替丁制剂均是口服制剂，由于拉呋替丁不溶于水，口服起效慢，生物利用度低，制成注射剂可以大大提高拉呋替丁的生物利用度。且起效迅速，但拉呋替丁不溶于水，无法用普通方法制备成注射剂。中国专利02135960.1采用加入表面活性剂和有机溶剂的方法来制备注射液，由于大多数表面活性剂和有机溶剂都有一定的溶血性，会增加注射液对人体的刺激性，有的还会引起严重的过敏反应，存在缺陷，其他公知技术也都没有提出改善这些缺陷的建议。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种拉呋替丁冻干粉针剂，通过本发明技术方案制备的拉呋替丁冻干粉针剂，不需要加入表面活性剂和有机溶剂，也不需要用过量的酸来提高拉呋替丁溶解度，具有最小的人体刺激性和最大的临床用药安全性，采用非最终灭菌的无菌过滤工艺作为无菌保障，不需高温灭菌，也不会在高温条件下使拉呋替丁降解，临床使用方便，复溶迅速，稳定性好，不会析出。

拉呋替丁的化学名称为：(±)-2-(2-呋喃甲基亚磺酰基)-N-{4-[4-(1-哌啶甲基)-2-吡啶氧基]-顺-2-丁烯基}乙酰胺，化学结构式为：

拉呋替丁由于溶解性较差，通过试验发现，采用适度加热(加热温度通常是70℃左右)，采用适当的浓度(通常是1mg/ml以下的浓度)，可以保证拉呋替丁很好溶解并且在灌装过程中不会析出，但冻干过程中拉呋替丁在溶液完全固化之前便几乎全部析出，冻干后不成形，加入20ml注射用水也无法复溶。进一步的试验发现，加入大量的甘露醇溶液能起到稳定作用，减缓甚至防止拉呋替丁从溶液析出，同时加入氯化钠和枸橼酸中的一种或其混合物用以防止拉呋替丁冻干粉针剂在冻干过程中炸瓶。通过试验，我们将拉呋替丁置无菌容器中，加入注射用水，加热至70℃使其溶解，再加入甘露醇，搅拌使其溶解并混合均匀，测定中间体含量，合格后在无菌条件下，用0.22μm微孔滤膜过滤至澄明，滤液灌装于无菌的西林瓶中，部分塞上丁基橡胶塞，装盘，预先开启冻干机，利用导热油对板层制冷，直至板层温度达到-40～-45℃，迅速将灌装于无菌西林瓶中的拉呋替丁溶液送入冻干机，关闭箱门，并保持板层温度-40～-45℃使品温下降，当样品达到-40℃时，停止板冷，开启冷凝器，同时利用掺冷继续保持该品温3小时，当冷凝器温度达-40℃时，开启真空系统，保温结束后开始分阶段升温升华，第一阶段升华迅速将板层温度升至-10℃，其间将前箱真空控制在15～20Pa之间，当品温达到-20℃时开始第二阶段升华，迅速将板层温度升至10℃，其间将前箱真空控制在15～20Pa之间，当品温达到0℃时开始第三阶段升华，迅速将板层温度升至35℃，其间将前箱真空控制在10～15Pa之间，当品温达到30℃开始解析干燥，真空不控制，保持该温度3～5小时，当关闭中隔阀前箱真空无明显下降后后，压塞，出箱，轧口，质检，包装即得拉呋替丁冻干粉针剂。所得的拉呋替丁冻干粉针冻干过程中无析出，冻干后成形良好，获得了溶解性能较常规冻干结晶优良的晶型，因而加入注射用水迅速复溶，彻底解决了拉呋替丁制备注射剂的上述问题。

一种拉呋替丁冻干粉针剂，由拉呋替丁和甘露醇组成，拉呋替丁和甘露醇的质量比为1∶10～100。