[发明专利]ZnCl2催化下的蒎烷二醇酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种在ZnCl₂存在下合成手性蒎烷二醇酯的方法，属于化学合成领域。

背景资料

含硼类化合物是一类温和的有机路易斯酸，性质比较稳定而且易于操作和处理，是一类重要的有机合成中间体。同时，由于这类化合物对人体毒性很小以及其最终降解成环境友好的硼酸类化合物，所以这类化合物被认为是“绿色产品”。由于有机硼酸化合物易于形成寡聚硼酸酐，因此，在实际合成工作中常常使用有机硼酸酯作为反应中间体。在所有的硼酸酯中，手性的蒎烷二醇酯具有很重要的应用价，由于它的分子中具有四个手性碳而且位阻较大，可以在不对称合成中作为手性诱导试剂。该化合物是合成抗复发性骨髓瘤Velcade^的重要中间体(US patent，1998，5,780,454)。

在美国专利US 4,525,309中讨论了蒎烷二醇酯的合成方法。发明者采用了以下方法合成目标化合物：

在该路线中，由原料(I)生成中间体(II)时采用的二卤代金属试剂主要指LiCHCl₂，该化合物是在-100℃下由CH₂Cl₂与n-C₄H₉Li反应生成，此金属试剂对空气和水及其敏感，所以在转移过程中要求非常严格和苛刻。在使用中间体(II)生成产物(III)时，采用了极易吸水的固体ZnCl₂粉末，使得反应中引入了水分，分解了部分的LiCHCl₂，造成产物(III)的产率较低。而且在后处理时由于采用的方法不得当，使得反应的处理比较困难，对产品的纯度造成了一定的影响。

发明内容

本发明提供了一种合成(III)的新方法和新路线，用于制备手性的蒎烷二醇酯(III)。

为达到上述目的，本发明采取如下的反应路线：

R为脂肪类化合物或芳香类化合物，X为卤素。

制备方法为：用易于制备和保存的格氏试剂RMgX与原料(1)反应生成中间体(2)，(2)再在路易斯酸无水ZnCl₂的催化下生成手性的蒎烷二醇酯(III)。

本发明中原料(1)的制备参见以下参考文献：

(1)Rathke，M.W.；Chao，E.；Wu，G.J.Organomet.Chem.1976，122，145-149.

(2)Elgendy，S.；Deadman，J.；Patel，G；Green，D.；Chion，N.；Goodwin，C.A.；Scully，M.F.；Kakkar，V.V.；Claeson，G.Tetrahedron Lett.1992，33，4209-4212.

(3)Matteson，D.S.Chem.Rev.1989，89，1535-1551.

合成(III)的反应条件为：

(1)制备格氏试剂RMgX时，金属Mg与卤代物RX的摩尔比为1∶1～2，优选为1∶1.2～1.5。溶剂为苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二氧六环。最优溶剂为乙醚。

(2)在惰气保护下，将格式试剂RMgX在-40～-100℃下滴加到被溶剂溶解的化合物(1)中，再进行下一步操作。

所述惰气为N₂、Ar；

所述溶剂为苯、甲苯、石油醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环，优选的溶剂为乙醚和四氢呋喃，最优选的溶剂为乙醚；

反应的最佳温度为-60～-78℃。

(3)当格氏试剂滴加完毕后，马上加入催化剂无水ZnCl₂，然后使反应自然缓慢升至室温，在惰气保护下继续反应。一般反应时间为8～30小时，最佳反应时间为15～24小时。反应结束后，滤除未溶解的ZnCl₂，向滤液中加入ZnCl₂去除液，分液，有机相再用饱和食盐水洗涤。无水Na₂SO₄干燥。真空下蒸去溶剂，即得产品。

本发明中所指的ZnCl₂去除液是指质量浓度为10～40％的NH₄Cl、(NH₄)₂SO₄、NH₄NO₃等强酸弱碱盐溶液。