[发明专利]环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有药物环孢素A的药物制剂，特别涉及一种环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末硬胶囊和口服冲剂制剂及其制备方法，属药物剂型和制剂技术领域。

背景技术

环孢素A，英文名：Ciclosporin A，其化学名称为：化学名称为：环(E)(2S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6辛烯酰]-L-a氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-白氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-白氨酰-N-甲基-L-缬氨酰。分子式：C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂，分子量：1202.625，结构式如下：

它为白色或类白色结晶性粉末，无味无臭，不溶于水，易溶于乙醇，氯仿和甲醇等有机溶剂。环孢素A为第三代细胞免疫抑制剂，临床上除应用于实体器官移植和骨髓移植，预防和治疗排斥反应外，还可用于移植物抗宿主病以及多种自身免疫性疾病的治疗。目前市场上销售的主要有环孢素A自微乳软胶囊、胶囊剂以及非微乳化口服溶液。环孢素A体内主要在小肠部位吸收，体内生物转化形式多样。研究表明其吸收过程存在着广泛的首过代谢和外排机制，容易被胃肠道黏膜和肝脏细胞色素P450，NF酶系降解，药物的吸收易受胆汁排泄的影响。因而口服环孢素A存在显著的药动学变异性，且易受进餐以及昼夜节律的影响，加上药物治疗窗较窄，使得普通制剂达不到良好的治疗效果。市售微乳剂虽然在一定程度行能够降低药代动力学变异性，但是其处方中增溶剂Cremophor RH40容易引起肾毒性和超敏反应等不良反应，不仅给病人带来额外的痛苦，而且也限制其临床应用。

纳米粒载药是近年来迅速发展的一种纳米给药系统，具有提高难溶性药物生物利用度，靶向性和缓释的特点，同时研究表明小于100nm的粒子在胃肠道可被伊尔氏斑(Peyer’s patches)大量吸收，从而避免药物在肝脏的首过代谢和胆汁排泄的影响。国内外众多学者研究了多种制备载药纳米粒的方法，以期得到长期稳定的制剂。但是，由于纳米粒胶体溶液属于热力学不稳定体系，载药粒子在储存期均会发生不同程度的聚集影响使用，将纳米粒冷冻干燥能够得到稳定的冻干粉末，但是操作过程中冰晶的形成和溶剂的挥发均会对粒子造成破坏。有报道用海藻糖做保护剂通过冷冻干燥制备的载药纳米粒冻干粉末稳定性好，但是海藻糖的用量较大，影响日常给药，且海藻糖不是SFDA规定的药用辅料。

在本发明作出之前，中国发明专利“供口服的纳米粒给药系统”(CN1233413C)中，公开了几种包衣肠溶材料即醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、肠溶性丙烯酸酯、聚醋酸乙烯二甲酯、偏苯三酸醋酸纤维素的一种或一种以上结合制备供口服的肠溶性纳米粒给药系统。由于专利中涉及到内容仅为所制备的胶体物，不包括冻干粉末及其制剂的制备技术和产品特性。由于纳米粒给药系统具有热力学和动力学不稳定性，长期放置有聚集变大和沉降形成沉淀物，故具有物理不稳定性，难以达到实际的临床用药要求。目前，国内尚未见有环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末及其制剂(包括硬胶囊和口服冲剂等)的销售。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种稳定性好，药效高的环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末制剂及其制备方法。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：提供一种环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末制剂，它的组分为环孢素A、pH敏感性载体、表面活性剂和冻干保护剂，按重量计，其比例为1～4∶4～12∶2～8∶4～16；所述的pH敏感性载体为丙烯酸树脂S100或L100中的一种；所述的表面活性剂为泊洛沙姆；所述的冻干保护剂为乳糖。

提供一种环孢素A纳米粒自乳化冻干粉末制剂的制备方法，步骤如下：

(1)将环孢素A和pH敏感性载体丙烯酸树脂S100或L100中的一种溶于乙醇中作为油相，注入到含有表面活性剂泊洛沙姆的水相中，按重量计，环孢素A、pH敏感性载体和表面活性剂的比例为1～4∶4～12∶2～8，油水比2～4∶5～10，药物在油相的浓度为1～4g/L，搅拌均匀后，在水浴中挥净乙醇，得到环孢素A-pH敏感性纳米粒胶体溶液；

(2)将上述纳米粒胶体溶液超滤浓缩至环孢素A的浓度为7～10mg/ml，配制含有乳糖的双蒸水溶液，按与胶体溶液1∶3的体积比混匀，制成混合溶液，其中，环孢素A与乳糖的比按重量计为1～4∶4～16；