[发明专利]一种含吡柔比星的冷冻干燥制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂，其包含：吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂，平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥，再溶解后的粒度小于2000nm，其液性的PH值在4-7的范围内。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是我国仅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病，化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，阿霉素类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的应用价值。由于恶性肿瘤的发病率居高不下，以吡柔比星为代表的新的阿霉素制剂在肿瘤等疾病的治疗上受到新的肯定，今后几年中阿霉素类药物的仍将会在肿瘤治疗药物中占据一席之地。由于新型高效抗肿瘤治疗药物在很长一段时间内难有突破，而阿霉素类药物由于抗肿瘤谱广，疗效明确，无论在用量还是金额上都将继续占有着举足轻重的地位。由于整个肿瘤药物领域竞争相对缓和，市场成长空间大，利润较高，这为新的阿霉素类制剂占领市场创造了良好的发展空间。

吡柔比星别名为吡喃阿霉素Theprubicin，化学名：(8S，10S)-[[3-氨基-2，3，6-三去氧-4-O-(2-四氢吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃糖基]氧]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-5，12-萘二酮；分子式：C₃₂H₃₇NO₁₂；分子量：627.6，

目前市售的阿霉素类药物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊达比星等。表柔比星和吡柔比星作为阿霉素类抗肿瘤药物的代表，在抗肿瘤药物市场中占有举足轻重的地位。据肿瘤科大夫反应，阿霉素类盐酸盐抗肿瘤药物在临床使用时具有很强的刺激性，如果能从制剂上改善该类药物的刺激性，作为一线用药的该品种具有更好的市场前景，必能带来良好的经济效益。

经过检索，只检索到本发明人曾经申报的一项专利(申请号：200610081594.9吡柔比星乳剂组合物)公开了吡柔比星乳剂的处方和制备方法，由于乳剂在长期放置过程中易于合并而且不能经受高低温储存(不能冻结，需要阴凉库保存)，给运输和储存带来了不便，我们经过反复研究，最终研制成功了该产品的冻干乳剂，该冻干乳剂克服了乳剂的缺点，从而更具应用价值。

发明内容

本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂，其包含吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂，其中吡柔比星别名为吡喃阿霉素(Theprubicin)，分子式：C₃₂H₃₇NO₁₂，吡柔比星的用量以重量计为0.01％-1.0％。

本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂，其中油性载体可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物，植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油，动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油，化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇；该油性载体中还可以包括脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种；聚乙二醇及其衍生物系列，如聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇1000-磷脂酰胆碱、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种；甾醇及其衍生物，其中包含胆甾醇、胆甾醇油酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、胆甾醇壬酸酯、胆甾醇棕榈酸酯和聚乙二醇400丁二醇胆甾醇醚(PGC)中的一种或几种；油性载体中还可以包含抗氧化剂如α-生育酚及其衍生物(比如α-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种；所述油性载体的用量以重量计为0.1％-30％。

本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂，其中表面活性剂是指磷脂、吐温、泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或几种，其中磷脂包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸和鞘磷脂等，来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂，优选蛋黄磷脂，吐温优选吐温80，泊洛沙姆优选泊洛沙姆188；所述表面活性剂的用量以重量计为0.1％-10％。

本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂，其中冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上，所述冻干支持剂的用量以重量计为1％-40％，具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选糖类。