[发明专利]补体活化的抑制剂

说明书

本申请是申请日为2000年2月20日的发明创造名称为“补体活化的抑制剂”的中国专利申请(国家申请号为No.99805256.6，国际申请号为PCT/US99/03566)的分案申请。

技术领域

本发明涉及因子D的专一抑制剂、以及使用此抑制剂来抑制补体系统活化和抑制补体旁路活化途径。

背景技术

补体系统在清除免疫复合物及对感染物、外来抗原、病毒感染细胞及肿瘤细胞的免疫应答中扮演中心角色。然而，补体也参与病理炎症及自身免疫疾病。因此，抑制过度或失控的补体级联反应活化可为有此疾病或症状的病人提供临床益处。

补体系统包含两个不同活化途径，被称为经典途径及旁路途径(V.M.Holers，In Clinical Immunology：Principles and Practice，ed.R.R.Rich，Mosby Press；1996，363-391)。经典途径为钙/镁依赖的级联反应，该途径一般由抗原-抗体复合物的形成而活化。旁路途径为镁依赖的级联反应，该途径通过C3在特定易感表面(如酵母菌、细菌及特定生物多聚物的细胞壁多糖)沉积和活化而活化。补体途径的活化产生补体蛋白的生物活性片段，如C3a、C4a及C5a过敏毒素及C5b-9膜攻击复合物(MAC)，它们介导炎症活性，包括白细胞趋化性、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板、肥大细胞及内皮细胞的活化、血管通透性、细胞裂解及组织伤害。

因子D为补体活化的旁路途径所需的高度专一丝氨酸蛋白酶。它可切割与C3b结合的因子B，产生C3b/Bb酶，这种酶是旁路途径C3/C5转换酶的活性成份。因子D可以是抑制的合适靶，因为它在人类中的血浆浓度非常低(1.8微克/毫升)，已经显示它是补体活化的旁路途径中的限制酶(P.H.Lesavre及H.J.Muller-Eberhard.J.Exp.Med.，1978；148：1498-1510；J.E.Volanakis等人，New Eng.J.Med.，1985；312：395-401)。

补体活化的下调已经证明在动物模型中及体外研究中可有效治疗数个疾病，如系统性红斑性狼疮症及肾小球性肾炎(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.；1996，93：8563-8568)、类风湿性关节炎(Y.Wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci，1995；92：8955-8959)、心肺分流及溶血症(C.S.Rinder，J.Clin.Invest.，1995；96：1564-1572)、器官移植超急性排斥(T.J.Kroshus等人，Transplantation，1995；60：II94-1202)、心血管栓塞(J.W.Homeister等人，J.Immunol，1993；150：1055-1064；H.F.Weisman等人，Science，1990；249：146-151)、再灌流损伤(E.A.Amsterdam等人，Am.J.Physiol，1995；268：H448-H457)、及成人呼吸困难综合征(R.Rabinovici等人，J.Immunol，1992；149：1744-1750)。此外，其它炎症及自身免疫/免疫复合物疾病亦与补体活化密切相关(V.M.Holers，ibid.，B.P.Morgan.Eur.J.Clin.Invest，1994：24：219-228)，这包括热损伤、严重哮喘、过敏性休克、肠炎、荨麻疹、血管水肿、脉管炎、多发性栓塞、重症肌无力症、膜增生性肾小球性肾炎、及Sjogren氏症。

发明内容

本发明包括因子D的抑制剂，它在补体活化的旁路途径中与因子D结合并阻断因子D的补体活化的功能活性。这种抑制剂包括抗体分子以及同源物、相似物及其修饰形式或衍生形式，这包括免疫球蛋白片段如Fab、F(ab′)₂及Fv。小分子包括肽、寡核苷酸、肽模拟物，能结合因子D并阻断其功能活性的有机化合物也包含在本发明内。

已经制备了一种单克隆抗体，它能与因子D结合并阻碍其补体活化功能，它被命名为166-32。产生此抗体的杂交瘤保藏于美国典型培养物保藏中心，10801 University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209，保藏号码为HB-12476。

附图说明