[发明专利]一种比卡鲁胺的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物制备工艺改进，更具体是比卡鲁胺(Bicalutamide)的 合成工艺改进。

背景技术

比卡鲁胺(bicalutamide)化学名为(±)N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3- (4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，其结构式如下：

比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，商品名为 康士得。它是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受 性好，且有较长的半衰期，由于其独特的疗效目前已在国外用于晚期前列腺癌的 联合治疗。比卡鲁胺的合成文献报道主要有以下方法：

文献报导的消旋比卡鲁胺合成的方法(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959，Howard Tucker USP463605)是由4-氰基-3-三氟 甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯酰化得酰胺1，间氯过氧苯甲酸(Mcpba)氧化 1得环氧化合物2，开环接对氟苯硫酚得3，3再经间氯过氧苯甲酸(Mcpba) 氧化得比卡鲁胺4。(反应式1如下)

路线2：

文献报导左旋比卡鲁胺合成的方法(Leonid Kirkovsky.et al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)是由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯酰化得5， NBS溴化得6，酸化开环得旋光化合物7，7与4-氰基3-三氟甲基苯胺反应 得旋光化合物8，接对氟苯硫酚得R-3，再经间氯过氧苯甲酸(MCPA)氧 化得旋光比卡鲁胺R-4。(反应式2如下)

上述反应路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应，文献报导使用氯化亚砜进 行酰化反应，我们对其反应进行研究发现，反应条件苛刻，副反应多，反应溶剂 必须使用DMA，反应后产物须用层析柱分离，收率低，WO 01/2001028990报导收率 为45％。探索其原因，我们认为羧基邻位羟基与氯化亚砜也可能发生反应，从而导 致反应副反应多，收率低。

发明内容

本发明的目的是寻找一条能够提酰胺合成的收率，而且易于工业化生产的合 成比卡鲁胺的新工艺路线。

本发明提供的制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：

(a)用保护基保护1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸的活泼基团羟基，

(b)然后以适当的酰化剂活化羧基，

(c)再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺的氨基反应生成酰胺，

(d)最后再脱除保护基，合成目标产物比卡鲁胺。

步骤(a)中所述的保护基优选为三甲基氯硅烷，叔丁基二甲基氯硅烷；最优选的 是三甲基氯硅烷。

步骤(a)优选在4-二甲氨基吡啶和吡啶存在的条件下进行

步骤(a)中加保护基时优选的温度低于10℃

步骤(b)中酰化剂包括亚硫酰氯，草酰氯，三氯化磷，五氯化磷；最优选的是草 酰氯。

步骤(b)中加入酰化剂时温度≤0℃。

步骤(c)的反应优选在吡啶存在的条件下进行。

步骤(d)中脱除保护基所用的试剂为醇，酸。优选是乙醇和硫酸。

步骤(d)中脱除保护基的温度优选是是50-70℃。

优选的制备比卡鲁胺的方法，包括如下步骤：

(a)将1摩尔当量的1-(4-氟苯硫酚基)-2-羟基-2-甲基丙酸、催化量的4-二甲 氨基吡啶、2摩尔当量的吡啶溶于二氯甲烷中，在冰浴冷却下滴加2摩尔当量三甲 基氯硅烷，并维持温度低于10℃。滴加完毕室温搅拌4小时后。

(b)将反应液冷却至0℃加入DMF，并维持此温度滴加2摩尔当量草酰氯，0℃ 搅拌1小时后升至室温搅拌30分钟。

(c)再将反应混合物冰浴冷却，滴加1摩尔当量4-氰基-3-三氟甲基苯胺及3摩 尔当量吡啶的二氯甲烷混合液，并维持反应温度低于10℃，室温搅拌12小时。

(d)反应完毕后水洗，减压蒸除二氯甲烷，加入乙醇和浓硫酸(V∶V＝50∶1)， 在60℃下搅拌30分钟，减压蒸除乙醇。