[发明专利]一种改进的依普罗沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及依普罗沙坦(Eprosartan)的制备方法，属药物化学领域。

背景技术

依普罗沙坦(式(4)化合物)，化学名为(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1氢-咪唑-5-基]-2-噻吩丙酸。依普罗沙坦是血管紧张素II受体阻断剂，是最新一代的抗高血压药物。临床研究表明该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效.且具有良好的安全性及耐受性。作为一种高效的选择性的血管紧张素亚型1(AT1)受体拮抗剂，依普罗沙坦通过阻断血管紧缩素II受体而起到抗高血压的作用。专利US5185351描述了其合成方法及用途。

US5185351描述了一系列咪唑类化合物的合成方法，其中也包括依普罗沙坦的合成。其中方法之一采用式(1)与式(2)化合物在甲苯中在哌啶和苯甲酸催化体系催化脱水回流分水反应，然后浓缩至干后过柱，得到中间体式(3)化合物后，进一步水解脱酯基，从而得到式(4)化合物依普罗沙坦。此方法收率很低(40％)，成本较高，不适用于工业化生产的要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种改进的依普罗沙坦的制备方法，收率大幅提高，纯度较好，大大降低生产成本。

本发明的研究思路为：根据US5185351所述合成方法，即式(1)和式(2)所示化合物采用甲苯回流分水，回流温度为甲苯正常沸点，约为108℃。本申请发明人经过实验并对实验结果进行深入分析，发现在式(2)所示化合物大大过量(摩尔比化合物(1)/化合物(2)＝1∶3)的情况下，经过约15～20小时反应后，大部分化合物(2)发生自生脱羧生成2-噻吩丙酸酯，化合物(1)大部分未发生反应，从而收率极低。如果降低回流温度，则化合物(2)自身脱羧反应相对较慢，从而能更多地与化合物(1)反应，从而可以提高收率，降低生产成本。

正是基于此思路，本发明采用减压的方法来控制反应液的回流温度，具体采用如下技术方案：以式(1)与式(2)所示化合物为原料，在能与水共沸的溶剂中及催化剂作用下减压回流分水，控制回流温度为50～100℃，充分反应得到式(3)所示的化合物；然后将式(3)所示的化合物在碱作用下水解脱去酯基，调节反应液pH值至酸性，后处理得到依普罗沙坦；所述催化剂为对甲苯磺酸、有机胺盐或哌啶苯甲酸盐，所述式(1)所示化合物、式(2)所示化合物、催化剂的投料物质的量比为1∶1～8∶0.0001～0.5；

其中式(1)～(4)中，-R₁为C1～C4的烷烃基；-R₂为C1～C4的烷烃基。具体的，-R₁、-R₂各自独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。进一步，-R₁优选为甲基，-R₂优选为乙基。

在本发明中，推荐所述式(1)所示化合物与式(2)所示化合物的投料物质的量比为1∶1～8，优选1∶3。

本发明中回流分水所使用的溶剂为能较好溶解式(1)化合物和(2)化合物、且能与水共沸的有机溶剂，推荐下列一种或两种以上的混合：苯、甲苯、二甲苯，优选甲苯。溶剂的体积用量为式(1)所示化合物质量的3～20倍(mL/g)，优选为7倍(mL/g)。

本发明中所用的脱水催化剂为本领域中常见的催化体系，如对甲苯磺酸、有机胺盐或哌啶苯甲酸盐形成的催化体系，优选为哌啶苯甲酸盐催化体系。所述催化剂为哌啶苯甲酸盐时，推荐所述投料物质的量比式(1)所示化合物∶哌啶∶苯甲酸为1∶0.0001～0.5∶0.0001～0.5，优选为1∶0.07∶0.001。

本发明中，式(1)与式(2)所示化合物回流过程中，需通过减压降低反应液回流温度，通常采用真空泵抽真空的方法，控制减压后回流分水温度为50～100℃，优选为65～75℃。

本发明中，推荐回流分水反应时间为15～25小时。

本发明中所述的水解脱酯基为本领域所常用的方法，常用无机碱，如氢氧化物(如氢氧化钠、氢氢化钾等)，碳酸盐(如碳酸钾)、碳酸氢盐(如碳酸氢钠)，优选氢氧化钠；水解后加酸调pH值至酸性为本领域所常用的方法，酸可用常用的无机酸或有机酸，如冰乙酸、氢卤酸，硫酸等，优选盐酸，pH值优选调节至弱酸性，推荐调节至3.0～6.5，最优选5.0～5.5。