[发明专利]硝苯地平脉冲释放控释片

说明书

技术领域

本发明属于药物新技术领域，涉及硝苯地平的一种新剂型，用于治疗1.心绞痛：变异型心绞痛；不稳定型心绞痛；慢性稳定型心绞痛；2.高血压(单独或与其它降压药合用)。具体地说是一种硝苯地平脉冲释放控释片的制备方法及其应用。

背景技术

心绞痛是冠心病中较为常见的类型。据报道，美国约有720万人患有心绞痛，并且以每年35万人的速度递增，因本病而死亡的人数高达50余万，占人口死亡总数的1/3～1/2，占心脏病死亡总数的50～75％。在我国，随着人民生活水平的提高，生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例，70年代心绞痛的病死率为21.7/10万，80年代为62.0/10万。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。

目前，心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油。复发时常服用抗心绞痛药物，如β-阻滞剂、Ca²⁺通道阻滞剂和长效硝酸盐。这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而减少心脏做功。

硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度。

钙拮抗剂(Calcinm antagonist，CA)自1963年问世以来发展迅速。在近年的一项调查抗高血压药应用频度(TPD)排序中前20位有7位是CA，其中硝苯地平位居第1，第三代CA氨氯地平位居第6，这表明了临床医师和病人的用药倾向。另据中国高血压联盟资料显示，我国接受降压药物治疗患者中，大约有一半在应用CA，而在日本应用CA的高血压患者大约为3/4，美国约为1/4。CA现已成为治疗高血压的重要药物。高血压是危害人类健康的常见病，无论是原发性或是继发性高血压，其共同的病理基础是小动脉痉挛性收缩，周围血管阻力增加，从而引起血压升高。CA能抑制Ca²⁺经膜内流，作用于小动脉平滑肌，通过舒张血管，降低外周阻力而发挥降压作用。此外，CA还有保护血管、心脏和肾脏的作用，对减少高血压并发症的发生有十分重要的临床意义。

硝苯地平(Nifedipine)是短效CA，是目前国内选用最多的降压药，适用于各种类型的高血压。其特点是扩张血管作用明显，吸收迅速而完全。口服20min或舌下含服2min～3min即开始降压。不良反应一般较轻，主要表现为面红、头痛、头晕、心动过速、踝部水肿、尿频、乏力等。

硝苯地平药理作用为抑制细胞外钙离子的内流，使细胞处于适度缺钙状态，从而抑制心肌收缩性及减慢心率，松弛血管平滑肌，使血压下降，减轻心脏负荷，导致心肌耗氧量降低，能舒张冠状血管，解除痉挛，增加冠脉流量，改善缺血区的血液供应。是一种很好的抗高血压和抗心绞痛药物，如Braunwald指出，钙拮抗剂是代表本世纪后期最重要的心血管病的治疗进展之一。

硝苯地平的化学结构式为：

分子式：C₁₇H₁₈N₂O₆

分子量：346.34

药理作用及临床应用

1.药理作用

硝苯地平为二氢吡啶类钙拮抗剂，可选择性抑制钙离子进入心肌细胞和平滑肌细胞的跨膜转运，并抑制钙离子从细胞内释放，而不改变血浆钙离子浓度。

药理作用

1)本品能同时舒张正常供血区和缺血区的冠状动脉，拮抗自发的或麦角新碱诱发的冠状动脉痉挛，增加冠状动脉痉挛病人心肌氧的递送，解除和预防冠状动脉痉挛。

2)本品可抑制心肌收缩，降低心肌代谢，减少心肌耗氧量。

3)本品能舒张外周阻力血管，降低外周阻力，可使收缩血压和舒张血压降低，减轻心脏后负荷。

4)本品可延缓离体心脏的窦房结功能和房室传导；整体动物和人的电生理研究未发现本品有延缓房室传导、延长窦房结恢复时间和减慢窦房结率的作用。

2.毒理作用

无致癌作用。无致突变性。大剂量应用可降低雌性鼠生殖力；可致畸；可引起流产(胎鼠药物吸收率增加、胎鼠死亡率上升、新生鼠存活率下降)。孕猴服用2/3～2倍于人类最大剂量，可导致小胎盘和绒毛发育不全；给大鼠3倍于人类最大剂量，可引起妊娠延长。对人类的生殖力影响尚不明确。

3.药代动力学