[发明专利]作为烟碱性乙酰胆碱受体激动剂的3-杂芳基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，它们被 发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调 节剂。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及 中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、 涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的 疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止 所导致的戒断症状。

背景技术

内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其 生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体 (nAChR)。

众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆 相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂 的合成。

不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱 能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上， 若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷。

US 3,196,154(Sterling Drug Inc)描述了3-芳基取代的3，9- 甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，Fales H M & Barnes R A；J.Am.Chem.Soc.1954 76(7)1947-1948描述了9-甲基-3，9-二氮杂三环 [3.3.1.2^3.9]-十一烷的合成。不过，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物尚未被提示过。

发明概述

在其第一方面，本发明提供式I的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物：

任意其异构体或其异构体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐；其中

R^a代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立选自下组的取 代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、 烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基和炔基；

R^b代表单环杂芳基；该杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组 的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、 烷氧基、环烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基-烷基、链烯氧基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、 烷基-羰基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此 独立地是氢或烷基。

在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发 明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或其药学上可接受的加成盐或 其前体药物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

在进一步的方面，本发明涉及本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳 动物、包括人类疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，该疾病、障 碍或病症对胆碱样乙酰胆碱受体的调节有应答。

在更进一步的方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活的动物体、 包括人类疾病或障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱样乙 酰胆碱受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种活的动 物体给予治疗有效量的本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物、 任意其异构体或其异构体的任意混合物或者其药学上可接受的盐。

从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所 显而易见。

发明的详细公开

3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物

本发明致力于提供新颖的烟碱样乙酰胆碱受体调节剂。在其第一 方面，本发明提供式I的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物：

任意其异构体或其异构体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐；其中