[发明专利]1,4－玛啉－2,5－二酮的新合成方法

说明书

本发明涉及一种1，4-吗啉-2，5-二酮的新合成方法。

形成无毒降解产物是作为用于捕集和受控释放活性成分的生物可降 解和生物可相容基质的目标合成聚合物的制备中的必要标准。这些聚合物 也往往由代谢衍生物如α-羟基化酸或α-氨基酸形成。α-羟基化酸和α-氨基 酸的共聚物，称为聚缩酚酸肽(polydepsipeptide)的聚酯酰胺的制备几十 年前已经进行。聚缩酚酸肽的第一次合成报道于二十世纪六十年代末，涉 及线性二-或三-缩酚酸肽的缩聚(Stewart，F.H.C.Aust.J.Chem.1969，22， 1291；Katakai，R.；Goodman，M.Macromolecules，1982，15，25)。由此得 到的聚合物的分子量低，并且这些多级合成不能以更大规模发展。自1985 年以来，Feijen等建议使用环状二缩酚酸肽1，4-吗啉-2，5-二酮(Helder，J.； Kohn，F.E.；Sato，S.；van den Berg，J.W.；Feijen，J.Makromol.Chem.， Rapid Commun.1985，6，9；in’t Veld，P.J.A.；Dijkstra，P.J.；Feijen，J. Makromol.Chem.1992.193，2713；Dijkstra，P.J.；Feijen，J.Macromol. Symp.2000，153，67)。聚缩酚酸肽由此可以通过开环聚合得到，如从丙交 酯和乙交酯得到PLGA的情况(Dechy-Cabaret，O.；Martin-Vaca，B.； Bourissou，D.，Chem.Rev.2004，104，6147)。

就此而论，1，4-吗啉-2，5-二酮的首要好处是允许通过改变主链取代基来 变化聚合物的性质。但是，迄今该方法仅有很小的发展，这毫无疑问是由 于这些单元稍差的可达性。

吗啉-2，5-二酮前体的合成一般基于α-氨基酸和二卤化衍生物(α-卤化 酸卤化物)的二级缩合。

典型地，α-氨基酸和二卤化衍生物(α-卤化酸卤化物)在第一阶段于 Schotten-Bauman条件(含水NaOH，二氧杂环己烷)下缩合，以得到产 率50％-60％的N-(2-卤酰基)氨基酸衍生物。吗啉二酮接着通过分子内环 化:或者通过加热混合物升华在Celite基质上干燥(非常不同的产率20％ -80％)(in’t Veld，P.J.A.；Dijkstra，P.J.；van Lochem，J.H.；Feijen，J. Makromol.Chem.1990，191，1813)或通过用在DMF中的三乙胺处理(中 等产率3-55％)(in’t Veld，P.J.A.；Dijkstra，P.J.；Feijen，J.Makromol. Chem.1992，193，2713)得到。

在实践中，分离出的吗啉-2，5-二酮产出一般相当平均，环化阶段的操 作条件稍微苛刻。由于酰胺键的高顺式/反式转换障碍，高的反应温度对于 该阶段是必要的，这解释了降解产物的形成。而且，分子内环化的关键阶 段是本身与通过分子间而不是分子内反应形成二聚体和低聚体的竞争。本 申请人因此设计了1，4-吗啉-2，5-二酮的新合成路线。

本发明的主题因此是一种式(I)1，4-吗啉-2，5-二酮的制备方法:

其中R、R₁、R₂、R₃和R₄独立地表示氢原子、卤素、(C₂-C₆)链烯基、(C₃-C₇) 环烷基、环己烯基、式-(CH₂)_m-V-W基团；

V表示共价键、氧或硫原子，或-C(O)-O-或-NR_N-基团；

R_N表示氢原子，任选被选自卤素和氰基的一个或多个相同或不同取代基取 代的(C₁-C₁₈)烷基，芳基或芳烷基，任选被选自-(CH₂)_n-Y-Z、卤素、硝基 和氰基的一个或多个相同或不同取代基取代的芳基和芳烷基；