[发明专利]生产恩他卡朋的方法

权利要求书

1.制备(E)-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的 方法，该方法包括：

a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂 的存在下在C4-8醇中在小于常压下在至少70℃的温度下反应；

b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；

c)将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二 羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60重量％E- 异构体；

d)将步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；

e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z-异构体；

f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；

g)将结晶产物与混合物相分离；然后

h)将所得到的N，N二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。

2.权利要求1所述的方法，其中C4-C8醇是正丁醇。

3.权利要求1所述的方法，其中小于常压是指80kPa或更低的压力。

4.根据权利要求1所述的方法，其中反应温度是70至105℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其中催化剂是甲基胺盐酸盐和哌啶。

6.根据权利要求1所述的方法，该方法包括在反应过程中将水与反应 混合物相分离。

7.根据权利要求1所述的方法，其中反应进行的时间为45分钟至6 小时。

8.根据权利要求1所述的方法，其中将步骤a)的混合物在步骤b)中 冷却至70-75℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其中将步骤a)或步骤b)的混合物在 步骤c)中用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶 种，其中在晶种中包含65-100重量％E-异构体。

10.根据权利要求1所述的方法，其中将步骤c)的混合物在步骤d)中 冷却至25-30℃。

11.根据权利要求1所述的方法，其中将混合物在步骤f)中冷却至-5 至5℃。

12.根据权利要求1所述的方法，其中将混合物在步骤e)中用N，N- 二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种 中包含20-100重量％Z-异构体。

13.根据权利要求1至12中的任何一项所述的方法，其中将混合物在 步骤h)中转化成E-异构体的结晶学上基本纯的多晶形A。

14.制备(E)-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的 方法，该方法包括：

a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在至少一 种有机胺和/或其盐的存在下在正丁醇中在80-85℃下反应；

b)任选地中和有机胺和/或将形成的混合物冷却至70-75℃；

c)任选地将步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟 基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含60-100重量％的E- 异构体；

d)将步骤c)所形成的混合物冷却至25-30℃；

e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含10％-100重量％Z-异构体；

f)将步骤e)的混合物冷却至-5至5℃；

g)将结晶产物与混合物相分离；然后

h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。