[发明专利]生产恩他卡朋的方法

说明书

本发明涉及制备恩他卡朋的新方法。

发明背景

恩他卡朋(E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺) 是在帕金森氏病的治疗中通常与左旋多巴和多巴脱羧酶(DDC)抑制剂组合 使用的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。恩他卡朋可以以独立制剂以 商标Comtess和Comtan购买到，也可以以商标Stalevo以固定组合(左 旋多巴:卡比多巴:恩他卡朋：50mg:12.5mg:200mg，100mg:25mg:200 mg和150mg:37.5mg:200mg)的形式购买到。

US 5,446,194公开了通过回流含有3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、N，N-二 乙基-2-氰基乙酰胺和催化量的哌啶乙酸盐的干燥乙醇溶液来制备N，N-二 乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的方法。该方法的收率是 73％。产物是N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的E 和Z异构体的粗混合物，其熔点为153℃-156℃。用于US 5,446,194的缩 合反应被称作Knoevenagel缩合。

US 5,135,950公开了制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺的稳定的结晶学上基本纯的多晶型A的方法，其熔点为 162℃-163℃。所述的方法包括将上述N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5- 硝基苯基)丙烯酰胺E和Z异构体的粗混合物用含有催化量的盐酸或氢溴 酸的低级脂肪族羧酸进行结晶。所述的结晶纯的多晶型A的收率是 70-80％。

WO 2005/070881公开了一种制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基 -5-硝基苯基)丙烯酰胺的稳定多晶型A的方法，该方法不分离N，N-二乙基 -2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺的粗固体异构体混合物。在该 方法中，Knoevenagel缩合步骤在醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、 正丁醇、优选异丙醇中在回流温度下在适当的有机碱诸如哌啶、N-甲基吗 啉、吡啶、哌嗪等、优选哌啶碱的存在下进行。反应完成后，将混合物倒 入冷水和乙酸乙酯的混合物中。将溶液的pH通过加入酸调节至3.5-4.0。 分离出乙酸乙酯层，用水洗涤并浓缩以得到多晶型A的(E)-异构体。公开 于WO 2005/070881的方法的严重缺点是该方法的总收率低，因为反应过 程中所形成的(Z)-异构体(约30％)没有被回收而是保留在反应溶液中，由此 干扰E-异构体的结晶。

WO 2005/063696公开了一种通过加热3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛、N，N- 二乙基-2-氰基乙酰胺、乙酸和二乙基胺的甲苯溶液并且通过共沸蒸馏除去 反应过程中所形成的水来制备N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯 基)丙烯酰胺的方法。该方法的显著缺点是必须使用大量的溶剂。

发明概述

申请人发现了一种制备恩他卡朋的方法，该方法因其良好的质量和收 率、可控性以及使用少量的试剂和/或溶剂而可以在工业上应用。

本发明的一个方面是制备E-N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋)的方法，该方法包括：

a)将3，4-二羟基-5-硝基苯甲醛与N，N-二乙基-2-氰基乙酰胺在催化剂 的存在下在C4-8醇中在减压下在至少70℃的温度下反应；

b)任选地冷却步骤a)所形成的混合物；

c)任选地将步骤a)或步骤b)所形成的混合物用N，N-二乙基-2-氰基 -3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少60 重量％E-异构体；

d)将步骤a)或步骤b)或步骤c)的混合物冷却至30℃或更低的温度；

e)将步骤d)的冷却混合物用N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基 苯基)丙烯酰胺引入晶种，其中在晶种中包含至少10重量％Z-异构体；

f)将步骤e)的混合物冷却至5℃或更低的温度；

g)将结晶产物与混合物相分离；然后

h)将所得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰 胺的E-和Z-异构体的混合物转化成N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝 基苯基)丙烯酰胺的E-异构体。