[发明专利]治疗肿瘤的抗Met单克隆抗体及其片段和载体及相应产品

说明书

发明领域

本发明涉及单克隆抗体、其片段和/或部分的用途，及编码单克隆抗体、其片段和/ 或部分的核苷酸序列用于制备治疗肿瘤和转移的药物和体内或体外检测赘生细胞的诊 断装置的用途。本发明特别涉及靶向于肝细胞生长因子受体的胞外域的抗Met单克隆抗 体的用途。

发明背景

癌免疫疗法的科学探索始于20世纪50年代并且首先应用多克隆抗体。在经过了50 多年的今天，使用单克隆抗体的免疫疗法继续给癌症治疗提供了有希望的选择(1、2)。 数个以癌症中的酪氨酸激酶受体(RTKs)为靶的抗体现在用于临床实践(3)。在不同情况下 这些抗体的作用机制不同并且尽管有成功使用的实例，通常并不能充分了解其机制(4)。 贝伐单抗和西妥昔单抗分别靶向于血管内皮生长因子-血管内皮生长因子受体 (VEGF-VEGFR)和表皮生长因子-表皮生长因子受体(EGF-EGFR)，通过阻止配体- 受体的相互作用来起作用(5，6)。赫赛汀(Herceptin)是对人表皮生长因子受体2(HER2) 特异的单克隆抗体，HER2是EGFR家族中的一员。赫赛汀起效的作用机制还不明确， 但是已显示它促进HER2降解从而降低癌细胞表面的受体水平(7)。

编码肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体的MET致癌基因控制导致细胞生长、 侵入和免于细胞凋亡的遗传程序。不受调控的肝细胞生长因子受体(HGFR)的活化状 态对获得致瘤性质和侵入表型均十分重要(8)。人肿瘤中的MET的作用从多种实验中揭 示出来并通过发现癌遗传形式中的MET激活突变(9，10)被毫无疑义的证实。此外， HGFR组成型激活还常常存在于散发性癌中，并且从本实验室和其他实验室的研究已证 明MET致癌基因在特殊组织分型的肿瘤中过表达或由自身内分泌机制被激活。此外， MET基因在结肠直肠癌的血原性转移中被扩增(11)。因此干扰Met激活成为阻止肿瘤发 生和转移过程的有挑战性的方法。过去数年中已提出许多策略来阻断变异HGFR信号系 统、靶向HGFR自身或其配体。这些方法包括使用HGF拮抗剂、HGF中和抗体、HGFR 诱饵、HGFR或小分子如格尔德霉素的小分子ATP结合位点抑制剂、SH2域多肽和核酶 (12中综述)。

发明概述

本发明涉及靶向于肝细胞生长因子(HGFR)的胞外域的单克隆抗体用于治疗肿瘤病 人肿瘤和/或转移以及在体内或体外检测赘生细胞的诊断装置中的用途。

因此，本发明的目的是i)抗-Met单克隆抗体、ii)含有抗-Met单克隆抗体的表位结 合区的片段和/或iii)含有抗-Met单克隆抗体的表位结合区或互补决定区(CDRs)的基因 工程抗体用于制备治疗肿瘤病人肿瘤和转移的药物和体内或体外检测赘生细胞的诊断 装置的用途，其中命名为抗MET-R的抗-Met单克隆抗体由保存于Adanced Biotechnology Center(ABC)，Interlab Cell Line Collection(ICLC)，S.S.Banca Cellule e Colture in GMP、 Largo Rosanna Benzi 10，Genva，Italy、登记号为ICLC PD 05006的杂交瘤细胞系制备。

本发明的另一目的是包含至少编码抗Met单克隆抗体的表位结合区或CDRs的核苷 酸序列的部分的载体的用途，其中由ICLC PD 05006杂交瘤细胞系制备的抗Met单克隆 抗体用于制备治疗肿瘤病人肿瘤和转移的药物。

本发明的另一目的是i)抗-Met单克隆抗体、ii)含有抗-Met单克隆抗体的表位结合 区的片段和/或iii)含有抗-Met单克隆抗体的表位结合区或CDRs的基因工程抗体和至 少一种激酶抑制剂作为组合制剂在肿瘤和/或转移治疗中同时、分别或连续使用的用途。

本发明的另一目的是筛选能够与至少一部分肝细胞生长因子受体(HGFR)胞外域结 合的化合物以鉴别在预防和/或治疗肿瘤和/或转移中具有药理学活性的化合物的方法。

本发明的另一目的是抗MET-R抗体、其片段和/或含有抗MET-R抗体的表位结合 区或CRDs的遗传工程抗体作为体内或体外检测赘生细胞的诊断工具的用途。

根据本发明，这些目的通过以下所附的权利要求来完成，这些权利要求是在此公开 的本发明的技术教导不可缺少的部分。

附图简述