[发明专利]哌嗪衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新颖1，4-哌嗪衍生物、制备所述新颖衍生物的方法、包含所述衍生物的医药组合物、和衍生物在治疗中枢神经系统病症中的用途。

背景技术

已在科学文献中揭示某些中枢神经系统病症可利用σ受体功能调节剂来治疗。已知对σ配体具有亲和力的化合物包括某些哌嗪衍生物。

WO 91/09594揭示对σ受体具有亲和力的化合物，其中某些是哌嗪衍生物，并揭示所述化合物可用于治疗精神分裂症和其他精神病。

美国专利第5,736,546号揭示某些具有一个未经取代的苯基和另一个经两个烷氧基取代的苯基的1，4-(二苯基烷基)哌嗪。所揭示化合物之一为1-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-4-(3-苯基丙基)哌嗪。在科学文献中也称其为SA 4503。据说，美国专利第5,736,546号的化合物可用于治疗痴呆症、抑郁症、精神分裂症、焦虑性神经症、伴随异常免疫应答的疾病、内分泌异常和消化性溃疡。

WO 2004/110387揭示σ配体(尤其SA 4503)也可用于治疗患者以在诸如缺血性中风、外伤性脑损伤或脊髓损伤等神经退化性疾病发作后促进神经元再生。

美国专利第5,389,630号揭示某些具有脑保护作用的二胺化合物。实例50化合物是哌嗪衍生物，但是绝大多数所例示化合物是高哌嗪衍生物。并没有论述化合物的作用机理。

法国专利申请公开案第FR 2073277号在属类上揭示某些1，4-经二取代哌嗪衍生物，据说其具有众多种药理学活性。所例示化合物之一是1，4-双-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪。

现在已经发现某些1，4-哌嗪衍生物(包括已知化合物1，4-双-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌嗪)对σ受体(尤其σ-1受体)具有高亲和力。

发明内容

根据一方面，本发明提供通式(I)化合物

其中：

R¹代表经一或两个氟原子取代的苯基；

A¹代表(CH₂)_m或(CH₂)_m-1 C(＝O)；

m为2、3、4或5；

A²代表(CH₂)_n或C(＝O)(CH₂)_n-1；

n为2、3、4或5；并且

R²代表未经取代或经一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：(1-2C)亚烷基二氧基、卤素原子、羟基、氰基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、卤代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基硫基、(1-4C)烷基磺酰基、卤代(1-4C)烷氧基和卤代(1-4C)烷基磺酰基；

或其医药上可接受的盐，

前提条件是当A¹和A²各自均代表(CH₂)₂时，则R₁和R₂不同时代表4-氟苯基。

已发现本发明化合物对σ受体(尤其σ-1受体)具有高亲和力。

除非另有说明，否则本文所用术语卤素原子包括氟、氯和溴。

术语(1-2C)亚烷基二氧基包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基。

(1-4C)烷基的实例为甲基。

本文所用术语卤代(1-4C)烷基包括全氟(1-4C)烷基，例如三氟甲基。

(1-4C)烷氧基的实例为甲氧基。

(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基的实例为2-甲氧基乙氧基。

羟基(1-4C)烷氧基的实例为羟甲基。

本文所用术语卤代(1-4C)烷氧基包括全氟(1-4C)烷氧基，例如三氟甲氧基。

(1-4C)烷基硫基(也称为(1-4C)烷硫基)的实例为甲基硫基。

(1-4C)烷基磺酰基的实例为甲基磺酰基。

卤代(1-4C)烷基磺酰基的实例为三氟甲基磺酰基。

对于式(I)，R¹的具体涵义的实例为2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基和2，4-二氟苯基。

m值的实例为2和3。m具体值的实例为2。

n具体值的实例为2和3。