[发明专利]用于制备3,4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中间体

说明书

3，4-二取代苯基乙酸，例如3-卤代-4-烷基硫代苯基乙酸、3-卤代-4-烷 基磺酰基苯基乙酸或3-卤代-4-烷基亚砜苯基乙酸，是有价值的中间体，可 用于制备医药品和活性农用化学品成分。

文献已经公开了各种制备方法。例如，WO 00/58293公开了一种4步 法，该方法从2-氯甲基硫代苯和氯氧代乙酸酯出发，通过Friedel-Crafts酰 化作用发生转化。在第二步中，通过硼氢化钠实现还原。然后第三步是酰 化反应，接着通过碘化钐进行还原，从而得到相应的3，4-二取代苯基乙酸 酯。这种方法的缺点在于，第一步中的AlCl₃和最后一步中的碘化钐的用 量相对较高，而产率相对较低。另一个缺点在于，在采用NaBH₄的还原过 程中，产生H₂。WO 02/46173也公开了一种用于使2-氯甲基硫代苯与氯氧 代乙酸酯反应的方法。第一步也是Friedel-Crafts酰化反应。随后水解并通 过水合肼进行Wolf-Kishner还原反应。在这个方法中，第一步中的AlCl₃的用量相对较高，加上在最后一步中使用的水合肼的用量相对较高，而且 在最后一步中的-50℃的起始温度非常低，这些同样也是非常不利的。水合 肼的毒性及其分解的风险也是非常不利的。

本发明的目的在于提供一种用于制备3，4-二取代苯基乙酸的方法，所 述方法从2-卤代烷基硫代苯出发，避免了已知方法的前述缺点并且提供了 一种产率和纯度较高的苯基乙酸。

出乎意料地，上述目的通过如下方法经由新型的中间体化合物实现。

因此，本发明提供了一种用于制备式(I)的3，4-二取代苯基乙酸的方 法：

所述式(I)中，X为氟、氯、溴或碘，R为C₁-C₄-烷基硫代基(C₁-C₄- alkylthio)、C₁-C₄-烷基磺酰基或C₁-C₄-烷基亚砜，所述方法中，式(II) 的2-卤代-C₁-C₄-烷基硫代苯发生如下a)或b)反应，

所述式(II)中，X如上所定义，R1为C₁-C₄-烷基硫代基，

a)所述式(II)的2-卤代-C₁-C₄-烷基硫代苯在催化剂的存在下通过与甲 醛和HCl的Blanc反应转化成相应的式(III)3-卤代-4-C₁-C₄-烷基硫代苄 基氯，

在所述式(III)中，X和R1各自如上所定义，

所述式(III)化合物通过与碱金属氰化物的Kolbe腈合成反应转化成相应 的式(IV)苯基乙腈，

在所述式(IV)中，X和R1各自如上所定义，

接着所述式(IV)化合物通过水解转化成式(Ib)的苯基乙酸，

在所述式(Ib)中，X和R1如上所定义；或者

b)所述式(II)的2-卤代-C₁-C₄-烷基硫代苯在作为催化剂的氯化铝、氯 化铁(III)、氯化锡(IV)或氯化锌的存在下通过与乙酰氯或乙酸酐的 Friedel-Crafts酰化反应转化成相应的式(V)苯乙酮，

在所述式(V)中，X和R1各自如上所定义，

所述式(V)化合物通过与硫和式HNR2R3(其中，R2和R3各自独立的 是C₁-C₆-烷基或一起形成C₂-C₆-亚烷基，所述亚烷基可被选自O、N或S 的杂原子插入)的胺的Willgerodt-Kindler反应转化成相应的式(VI)硫代 酰胺，

在所述式(VI)中，X、R1、R2和R3各自如上所定义，

接着所述式(VI)化合物通过水解转化成式(Ib)的苯基乙酸，

在所述式(Ib)中，X和R1各自如上所定义；并且