[发明专利]评价低溶解度化合物吸收特性的方法

说明书

技术领域

根据独立权利要求1的前叙部分，本发明涉及评价赋形剂、pH值及其 组合对低溶解度化合物的预期吸收特性的影响的方法；更具体地，根据独 立权利要求20，本发明涉及编排成用于进行所述方法的计算机程序。

背景技术

可电离的(ionizable)化合物的人肠吸收(human intestinal adsorption，HIA) 可能同时取决于3个关键特性即溶解度、渗透率(permeability)和pKa(Avdeef A.，“Absorption and Drug Development”，Wiley Interscience，NY，2003)。以下研 究举例说明了这种关联：吸收潜力(Absorption Potential)(Dressman JB et al.， “J.Pharm.Sci.”，1985，74,588)、生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System)(Guidance for Industry，“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”，FDA， Washington，D.C.，USA，August2000)和最大可吸收剂量函数(Maximum Absorbable Dose function)(Curatolo W.“Pharm.Sci.Tech.Today”，1998，1， 387)。简言之，菲克的扩散定律(Fick’saw)是所有这些模型的基础。

在肠中，水溶性的弱碱在略呈碱性的区域(例如在远端回肠中)更好地被 吸收，而弱酸在略呈酸性的区域(例如近端空肠)更好地被吸收。Brodie及其 同事(Shore PA et al.，“J.Pcol.Exp.Therap.”，1957,119,361)对此进行了理论 说明，他们引入pH分配假设(pH Partition Hypothesis)来解释pH对可电离的 药物肠吸收的影响。用不同pH的药物溶液对大鼠的肠进行原位灌注。同时 静脉内注射所述药物。调整药物在肠腔灌注液(luminal perfusate)中的浓度， 直至没有任何净传递经过肠壁，从而可定义血液-肠腔屏障比例(blood-lumen barrier ratio)：

如果只有中性形式的药物渗透过，那么可通过药物的pKa和肠屏障两 侧之间的pH梯度来预测方程式(1)(Shore PA et al.，“J.Pcol.Exp.Therap.” 1957，119，361)：

根据众所周知的享德森-哈格德(Henderson-Hasselbalch，HH)方程式，基 于渗透率的pH依赖性推导出方程式(2)。原位肠灌注吸收率的直接测量证实 了所述pH依赖性，这进一步支持了理论和观察结果在那些早期实验中是良 好匹配的。

pH分配假设暗示膜渗透率在分子被最少带电的pH时是最大的。但这 也是分子最小溶解的pH。特别需要注意的是，在Brodie的研究中所有测试 化合物都具有相对高的水溶性。在吸收位点，不带电物质的量和中性物质 穿过磷脂膜屏障的趋势都是预测吸收的重要因素。固有渗透系数P_o表现了 不带电物质的膜转运的特征。根据HH方程式，不带电物质的浓度C_o取决 于剂量、溶解度、分子的pK_a和吸收位点的pH。