[发明专利]西格玛受体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及对西格玛受体具有药理活性的化合物，更具体地说，涉及某些吡唑衍生物，本发明还涉及该化合物的制备方法、包括该化合物的药物以及它们在疾病(特别是精神疾病)治疗和预防上的应用。 

背景技术

近年来，对与疾病相关的蛋白质和其他生物分子结构的了解的加深有助与寻找到新的治疗药剂。这些蛋白质中，较为重要的一种就是西格玛(σ)受体，一种中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，该受体与阿片(opioids)引起的烦躁感、幻觉和强心剂作用有关。对西格玛受体的生物学和功能研究表明，西格玛受体配合物可用于治疗神经和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈病或图雷特综合征有关的运动障碍和帕金森病中的运动障碍(Walker，J.M.et al，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。已有报道指出，已知的西格玛受体配合物林卡唑(rimcazole)的临床应用显示出其在精神疾病的治疗中的功效(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989，1，7)。西格玛结合位点对某些阿片镇痛药(opiate benzomorphan)例如(+)SKF10047、(+)环唑辛和(+)戊唑辛的右旋异构体，以及发作性睡病药物例如氟哌丁苯，具有优先亲和性(preferential affinity)。 

该西格玛受体具有至少两个亚型，而这两个亚型可由药代活性药物(pharmacoactive drug)的立体选择性单体来区分。SKF10047对西格玛1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和性，并且对西格玛2(σ-2)位点具有微摩尔亲和性。氟哌丁苯对这两种亚型具有相同的亲和性。虽然孕酮被认为是一种内生西格玛配合物，但并未有任何内生西格玛配合物是已知的。西格玛-位点-介导药效可包括谷氨酸受体功能、神经传递素响应、神经保护、行为和认知调节(Quirion，R. et al.TrendsPharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数研究表明西格玛结合位点(受体)是信号传导通路的质膜基础。已被报道的可作为选择性西格玛配合物的药物可看作是安定药(Hanner，M.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。CNS、免疫和内分泌系统中存在西格玛受体，表明了西格玛受体在这三种系统中充当联系作用的可能性。 

鉴于西格玛受体的兴奋剂或拮抗剂的可能的治疗应用，因此对寻找到选择性配合物做出了巨大努力。这样，现有技术公开了不同的西格玛受体配合物。 

国际专利申请WO91/09594一般性地公开了多种西格玛受体配合物，其中包括4-苯基哌啶类化合物、-四氢-嘧啶类化合物或-哌嗪类化合物，这些化合物的环上N原子均具有可代替的芳基或杂环芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或烷氧基烷基取代基。术语芳基和杂环芳基是指多种涉及的取代基。 

欧洲专利申请EP0414289A1公开了一种1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]和1，4-2氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]衍生物，这些衍生物的哌啶环上的N原子被烃基所取代，该专利申请声称该取代可使其具有选择性西格玛受体拮抗活性。该专利申请中的术语烃基包括所有可能的直链、环链、杂环等基团。然而，只公开了那些具有苯甲基、苯乙基、环烷甲基(cycloalkylmethyl)、呋喃-或噻吩基甲基或低级烷基(lower alkyl)或炔基作为哌啶环上氮原子的烃基取代基的化合物。并且说明了这些化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolylguanidine，DTG)的效力高于200nM。1’-苯甲基-1，2，3，4-四氢-螺环[萘-1，4’-哌啶]是特别优选的化合物。 

欧洲专利申请EP0445974A2公开了相应的螺环[茚-1，4’-哌啶]和螺环[苯环庚烯-5，4’-哌啶]衍生物。在此，仅说明了该化合物从西格玛位点取代氚化联甲苯胍(tritiated ditolyl guanidine，DTG)的效力高于200nM。