[发明专利]17β-羟类固醇脱氧酶5型抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有药理活性的吲哚化合物及其药学上可接受的盐。另外，本发明还涉及含有上述吲哚化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物或药物组合物。

背景技术

前列腺肥大症(Benign Prostatic Hyperplasia：BPH)为主要出现在50岁以上的高龄男性中的伴随排尿障碍的疾病，并且随着年龄的增长发病频率也增加。本国的BPH患者人数随着人口结构的急速高龄化，近年不断增加(非专利文献1)。BPH，由于其排尿障碍使高龄男性的生活质量显著下降，并且因为是泌尿器诊治中最大量的诊断或治疗，因此也是医疗经济上重要的疾病。

作为伴随BPH的排尿障碍的原因，目前已知的是同时涉及因前列腺肥大直接对尿道压迫(机械性闭塞)以及因交感神经介导的前列腺平滑肌的过度收缩而导致尿道内压的上升(机能性闭塞)这2个重要原因。药物疗法可对应该两方的机理，目前主要使用针对机械性闭塞的5α还原酶抑制药，针对机能性闭塞的α1交感神经阻断药(α1阻断药)。5α还原酶抑制药，基于5α还原酶作用下的从睾酮向更强力的雄激素的5α-脱氢睾酮(DHT)的转化抑制的抗雄激素作用，使前列腺退化。但是退化的仅是前列腺上皮，而且需要较长时间(数周至数月)才显现药效。另一方面，因为α1阻断药在给药后迅速发挥药效，且还具有优良的安全性，因而α1阻断药现已成为BPH治疗的第一选择药。但是，通过长期的临床试验，5α还原酶抑制药与α1阻断药单独的情况相比，使得向介入治疗的过渡更好地延迟等(非专利文献2)，因此近年5α还原酶抑制药的有用性被逐渐重新认识。

一直认为前列腺内的DHT，由产生于精巢内的、内分泌地向前列腺供给的睾酮在5α还原酶作用下所生成。但是近年，有报道称(非专利文献3)前列腺内的DHT及其前体的睾酮的约一半是在前列腺的细胞内，由来自肾上腺的类固醇的脱氢表雄酮(DHEA)所合成。像这样的性激素标的的器官的细胞内的性激素产生系统被称为细胞组织内分泌学(intracrinology)。

用5α还原酶抑制药难于抑制该前列腺局部的睾酮合成(胞内分泌(intracrine)的睾酮合成)。例如，有这样的报道(非专利文献4)，以5α还原酶抑制药的非那雄胺(finasteride)给药后的BPH患者的前列腺内DHT浓度降低为给药前的约20％，与此相对作为前体的前列腺内睾酮浓度相反上升至4倍。也就是说，5α还原酶抑制药具有前列腺内DHT浓度的抑制效果，而无前列腺内睾酮浓度的抑制效果，相反使其浓度上升。因为睾酮具有DHT一半程度的雄激素受体结合活性，因此该前列腺局部的睾酮浓度上升被认为是非那雄胺对BPH药效不充分的一个原因。

前列腺癌中，现在使用外科的阉割方法和通过性腺刺激激素释放激素作用药的抗雄激素疗法。有报道称即使采用这些抗雄激素疗法，对前列腺内的睾酮浓度的抑制效果仍然不充分。例如，进行了上述的抗雄激素疗法的前列腺癌患者中，相比于血中的睾酮浓度降低为治疗前的约10％左右，前列腺内的脱氢睾酮却残留了一半左右(非专利文献5)。这即暗示了前列腺内的睾酮浓度没有充分地降低。并且即使在抗雄激素疗法后再复发的前列腺癌(HormoneRefractory Prostate Cancer，激素抵抗性前列腺癌)中，雄激素受体局限在核中，复发前列腺癌组织的睾酮浓度与正常前列腺的睾酮浓度之间未发现显著差异(非专利文献6)。这样的报道强烈地暗示，复发前列腺癌治疗中以现有的治疗法对前列腺内睾酮浓度的降低作用非常不充分，前列腺内睾酮合成机理，也就是前列腺的胞内分泌的睾酮合成的抑制成为前列腺癌治疗的新目标。

通过上述的公知技术，前列腺的胞内分泌的睾酮合成抑制剂，因为具有前列腺内睾酮浓度的降低作用且无血中睾酮浓度降低作用，因此(1)不仅使前列腺内的睾酮浓度降低也使DHT浓度降低，(2)可以避免由抑制来自精巢的血中睾酮浓度带来的副作用，进而被期待成为非常有吸引力的BPH治疗药。