[发明专利]用于预防或治疗FXR介导的疾病或状态的作为FXR配体的胆汁酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及可用于治疗胆汁淤积疾病的法尼酯X受体(Farnesoid X receptors，FXR)调节剂，尤其涉及胆汁酸中的C₂₄羧基转化为酰氨基、脲基或硫脲基的胆汁酸衍生物。

背景技术

法尼酯X受体(FXR)是最初从大鼠肝的cDNA文库中鉴定得到的孤儿核受体(BM.Forman等，Cell 81：687-693(1995))，其与昆虫蜕皮激素受体最为密切相关。FXR为包括类固醇、类维生素A及甲状腺激素类受体的配体活化转录因子的细胞核受体家族中的一员(DJ.Mangelsdorf等，Cell 83：841-850(1995))。RNA印迹及原位分析表明，FXR在肝、肠、肾及肾上腺最大量地表达(BM.Forman等，Cell 81：687-693(1995)和W.Seol等，Mol.Endocrinnol.9：72-85(1995))。FXR和9-顺式视黄酸受体(RXR)一起作为异源二聚体结合DNA。FXR/RXR异源二聚体优先地结合由具有共有序列AG(G/T)TCA的两个细胞核受体半位点组成的应答元件，其中两个共有序列构成反向重复并被单一核苷酸分隔(IR-1基序)(BM.Forman等，Cell 81：687-693(1995))。一份早期的报告表明，大鼠FXR被微摩尔浓度的法尼酯类如法尼醇和保幼激素激活(BM.Forman等，Cell 81：687-693(1995))。然而，这些化合物不能激活小鼠及人类FXR，这使得内源性的FXR配体的性质仍然不清楚。一些天然存在的胆汁酸在生理浓度下结合并激活FXR(PCT WO 00/37077，(2000年06月29日出版))。在其中讨论的作为FXR配体的胆汁酸包括鹅脱氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及这些胆汁酸的牛磺酸、甘氨酸偶联物。

胆汁酸为胆固醇代谢物，其形成于肝并分泌到肠的十二指肠中，在十二指肠中对于饮食中的脂质与维生素的溶解与吸收发挥重要的作用。大部分胆汁酸(～95％)随后在回肠被再吸收并通过肠肝循环系统返回到肝脏。肝脏中胆固醇向胆汁酸的转化受反馈调节：胆汁酸下调细胞色素P450 7a(CYP7a)基因的转录，CYP7a基因编码催化胆汁酸生物合成中的限速步骤的酶。有数据表明，FXR参与胆汁酸对CYP7a表达的抑制，虽然确切的机制还不清楚(DW.Russell，Cell 97：539-542(1999))。在回肠，胆汁酸诱导肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)的表达，IBABP为一种以高亲和力结合胆汁酸并可能参与它们的细胞摄取与运输的胞浆蛋白。现已有两个小组证明，胆汁酸通过FXR的激活调节它们对于IBABP表达的作用，FXR结合在人、大鼠及小鼠的IBABP基因启动子(14；17)中保守的IR-1型应答元件。因此，FXR参与涉及胆汁酸与胆固醇的体内平衡的靶基因的刺激(IBABP)和抑制(CYP7a)。

EP 1392714公开了作为FXR激动剂的3α，7β-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸(下文也称为6-乙基-鹅脱氧胆酸，6-EDAC)及其溶剂合物和氨基酸偶联物，它们可用于制备预防或治疗FXR介导的疾病或状态的药物。

EP 1568796公开了作为FXR激动剂的6-乙基-熊去氧胆酸(6-EUDCA)衍生物及其在预防或治疗FXR介导的疾病或状态的用途。

发明内容

本发明提供了通式(I)的化合物及其药物可接受的盐、溶剂合物或氨基酸偶联物：

其中，R₁为氢或烷基；R₂为氢或卤素、硝基、烷氧基、氨基或羧基；Y为亚甲基、氧或硫；n为1-4的整数。

另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中，R₁及R₂为氢，Y为氧，n为1(式Ia)。