[发明专利]制备含有低含量α,β-不饱和酮化合物的吗啡烷-6-酮产物的方法

说明书

发明领域

本发明总体上涉及制备吗啡烷-6-酮产物的方法。该方法包括从包括吗 啡烷-6-酮化合物的反应混合物中降低α，β-不饱和酮化合物的浓度。

发明背景

吗啡烷生物碱代表一族结构相关的具有医药重要性的产物。与药物有关 的具体的吗啡烷化合物包括，例如，可待因、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、纳 布酮、纳美酚、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟吗啡酮。通常，这些化合物为 镇痛药，在药物领域它们广泛地用于缓解疼痛，因为它们作为阿片受体激动 剂起作用。然而，纳美酚、纳洛酮、纳曲酮和纳曲酮甲基溴化物是阿片受体 拮抗剂，且用于逆转由于阿片受体激动剂的麻醉药/呼吸抑制，作为成瘾治疗， 并用于使用阿片激动剂的其它不希望的副作用，如严重的便秘。

吗啡烷化合物及其类似物通常具有通常对应于式(1)的环结构：

已经已知了多种合成对应于式(1)的吗啡烷化合物的方法。在商业制备 吗啡烷化合物中使用的常规方法通常包括从罂粟植物(罂粟)中提取阿片生物 碱。一般而言，这些方法包括从在液体中的阿片提取生物碱，沉淀生物碱， 分离粗制生物碱(如，吗啡和仲胺生物碱，如罂粟碱、可待因和蒂巴因)，和 纯化各种生物碱，任选然后通过半合成步骤制备具体的吗啡烷化合物。参见， 例如＂The Extraction of Opium，Twenty-five years of commercial experience in the treatment of opium，＂Ann.Pharm.Franc.，1947，5，121-40；Barbier，A.，＂The Extraction of Opium Alkaloids，＂Bull.Narcolics，1950，vol.3，22-29；Heumann， W，＂The Manufacture of Alkaloids from Opium，＂Bull.Narcolics，1957，vol.2， 34-40；Lednicer and Mitscher，Organic Chemistry of Drug Synthesis，chapter 15，(Wiley 1977)；Penau等人的法国专利1,000,543；Wood等人的英国专利 713,689；和Kábay的美国专利2,009,181。

制备多种吗啡烷化合物的合成方法也是已知的。这些方法通常使用3- 甲氧基-苯乙胺作为起始物料，且包括Grewe环化步骤。例如，在美国专利 4,368,326中，Rice公开了从β，γ-六氢异喹喏酮(如1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基 苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5，7，8-六氢喹啉-6-酮)通过Grewe环化单独使用超酸催 化剂或与氟化铵复合物和三氟甲磺酸的组合催化制备去甲二氢蒂巴酮(如1- 溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴酮)的方法。

许多药物需要的吗啡烷化合物及其类似物在式(1)的C-环上具有酮基， 且位于式(1)的C-环上酮的α和β位的两个碳原子之间是饱和键。根据常规 命名法，该酮位于C(6)碳原子上，α和β碳原子在C(7)和C(8)位(参见，例 如式(1))。因此，这些化合物可以称为吗啡烷-6-酮化合物。多种制备吗啡烷 -6-酮化合物的方法是已知的，在这些方法中有许多方法涉及α，β-不饱和酮中 间体化合物在特定位置的催化氢化。通常使用的催化剂包括，例如，钯和铂。 例如，Chiu等人的在美国专利6,177,567中，通过使用常规方法氢化α，β-不 饱和键，将14-羟基可待因酮(α，β-不饱和酮化合物)转化为羟考酮，所述常规 方法如通过二苯基甲硅烷和Pd(Ph₃P)/ZnCl₂还原，或用次磷酸钠与Pd/C催化 剂结合在乙酸水溶液中还原，或用Pd/C催化转移氢化还原。

而这些或其它还原或除去α，β-不饱和键的方法基本上是有效的，α，β-不 饱和酮化合物可以作为杂质存在于所需的α，β-饱和的吗啡烷-6-酮产物如羟 考酮中。此外，已知的氢化方法除了还原或除去α，β-不饱和键外可能产生不 希望的还原酮。而且，这些或其它氢化方法通常不能有效地和经济地降低7，8- 不饱和键化合物至低于10-100份/百万，或更低。