[发明专利]用于制备[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-或苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-(3-环戊烯-1-基-苄基)胺衍生物和合成中间产物的方法

说明书

本发明涉及用于制备式(3)的[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-或苯并呋 喃-7-基氧基)-乙基]-(3-环戊烯-1-基-苄基)-胺衍生物的新方法，

其中：(a)表示单或双键；W表示基团CH、CH₂、CHCH₃、CCH₃、C(CH₃)₂， 基团C(CH₂)₂(即携带彼此结合的2个亚甲基的碳原子，从而形成螺环 丙烷单元)，然而，条件是当(a)是双键时，那么W专一地表示基团 CH或CCH₃，和当(a)是单键时，那么W专一地表示基团CH₂、CHCH₃、 C(CH₃)₂或C(CH₂)₂。

国际申请WO 2004/035561中要求保护的式(3)的化合物是D₂型 的多巴胺能受体的拮抗剂和5-HT_1A亚型的5-羟色胺能受体的激动剂。 这种双重活性赋予化合物(3)在产生性症状( productifs) 的代表性动物模型中和在不足性症状( déficitaires)的 代表性动物模型中均具有特定的抗精神病性质。此外，式(3)的化合 物的所述有利的抗精神病性质还与弱的引起锥体束外紊乱的倾向相 关。由此看来，式(3)的化合物在治疗人中的急性和慢性精神病状态 中可能是有用的。由于其显著的治疗潜力和这个领域中相当大的治疗 需要，因而能够工业应用的用于合成化合物(3)的方法是高度希望的。

国际申请WO 2004/035561提及用于制备化合物(3)的方法。所 述方法涉及式(1)的醛和通式(2)的伯胺之间的还原性胺化反应， 参见方案A。

                方案A

其中(a)和W具有上文定义的含义。

然而，在国际申请WO 2004/035561中，根据在方案B中指出的顺 序，式(1)的醛以3个步骤进行制备。

                方案B

然而，根据在方案B中所描述的途径来合成醛(1)被证实在工业 规模上是难以应用的。这是因为，第一个步骤利用由钯络合物催化的 Heck型偶联反应。然而，过渡金属的使用同时提出了过渡金属的去除 以及在有效成分(3)和流出物内的残留金属含量测量的问题。在Heck 反应导致产生中间产物(4)的特别情况下，偶联并非完全区域选择性 的，并且获得同分异构体环戊烯衍生物的混合物。然后，化合物(4) 的纯化通过在硅胶上的色谱法来进行。当待纯化的产物量增加时，这 种纯化步骤变得难以实现。在稍后阶段时环戊烯同分异构体的分离也 不易于进行，例如从化合物(5)、(1)或(3)中。此外，醇(5) 与醛(1)的适度氧化反应需要过量的氧化剂(MnO₂)，以便获得可接 受的转化水平。在反应结束时，所形成的醛(1)大量吸附在沉淀物表 面上，其必须非常小心地进行萃取，优选地在热状态下，以便以可接 受的产率回收(1)。

总之，WO 2004/035561(方案B)中所描述的醛(1)的制备方式 对于大规模的应用不是令人满意的，并且构成了在获得式(3)的化合 物中的限制因素。

本发明涉及用于合成化合物(3)的新方法。根据本发明的新方法， 式(3)的[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-或苯并呋喃-7-基氧基)-乙基]-(3- 环戊烯-1-基-苄基)-胺衍生物借助于方案A中所描述的从中间产物 (2)和(1)开始的还原性胺化反应来获得，其中所使用的醛(1)从 中间产物(6)开始获得，

优选地，对于式(3)的化合物的合成，使用通过式(6)的2-[3-(1- 环戊烷-1-羟基)苯基]-1，3-二氧戊环的去保护和脱水而获得的醛(1)，

更加优选地，中间产物6通过使衍生自2-(3-溴苯基)-1，3-二氧 戊环的有机锂与环戊酮缩合而获得，

本发明还涉及用于合成醛(1)的新方法。

更具体而言，所述用于合成醛(1)的新方法使用式(6)的叔醇 作为唯一的中间产物。