[发明专利]噻二唑化合物及其在光疗中的用途

说明书

技术领域

本发明总体上涉及新的噻二唑化合物、组合物和方法。

背景技术

可见光和近红外(NIR)光在临床实践中的应用增长迅速。能够在电磁波谱中的可见光、NIR或长波长(UV-A，>350nm)区域吸收或发射的化合物在光学断层成像(optical tomographic imaging)、内窥镜成像(endoscopic visualization)以及光疗方面具有潜在的用途。然而，生物医学光学的主要优点在于其治疗方面的潜在作用。光疗已被证明是用于治疗多种表面损伤(surface lesion)、包括外表面损伤和内表面损伤的一种安全有效的方法。其功效与放射疗法相当，但不会对主要的非靶器官具有放射毒性。

光疗已存在了多个世纪，并被用于治疗多种皮肤表面的疾病。早在公元前1400年的印度，植物提取物(扫若仑(psoralen))与日光结合被用于治疗白斑病。1903年，Von Tappeiner和Jesionek使用曙红作为光敏剂，用于治疗皮肤癌、皮肤狼疮和女性生殖器湿疣。近年来，扫若仑与紫外线A(低能量)照射结合已被用于治疗多种皮肤病，包括牛皮癣、类牛皮癣、表皮T细胞淋巴瘤、湿疹、白斑病、斑秃(area ta)和新生儿胆红素血症(neonatal bilirubinemia)。尽管人们自从二十世纪初就已认识到癌症光疗的潜在作用，但为证明其安全性和功效而进行的系统性研究仅从1967年治疗乳癌才开始。随后，Dougherty等人最终证实了使用光动力性疗法(PDT)进行长期治疗是可行的。目前，还对光疗法用于治疗一些诸如动脉粥样硬化和血管再狭窄(vascular restenosis)等的心血管病症、用于治疗类风湿性关节炎、以及用于治疗一些诸如克隆氏病(crohn′s disease)等的炎症疾病进行了研究。

光疗法需要具有高吸光系数的光敏剂(即生色团)。这些化合物应优选地为化学惰性的，只有在使用合适波长的光的照射下才被活化。光引发的选择性组织损伤可在这些光敏剂直接地与靶组织结合或通过连接至一种生物活性载体而与靶组织结合时被诱发。此外，如果光敏剂同时还是一种化学治疗剂(例如蒽环类(anthracycline)抗肿瘤剂)，则可获得增强的治疗效果。

有效的光疗剂应具有以下特性：(a)大的摩尔消光系数；(b)长的三线态寿命；(c)单线态氧和/或其它反应中间体的产率高，所述其它反应中间体即自由基、氮烯、卡宾、诸如碳鎓离子等的开壳层离子类型；(d)向细胞组分中的有效的能量或电子转移；(e)不易在水环境中形成聚集；(f)有效的和选择性的损伤定位；(g)可从血液和非靶组织中快速清除；(h)低的全身性毒性；以及(i)无诱变性。

光敏剂通过两种不同的途径起作用，它们被称为1型和2型。1型机理通过下图示出：

(敏化剂)^*+组织组织损伤

光致激发后，1型机理包括从光敏剂直接向细胞组分的能量或电子转移，由此引起细胞死亡。光致激发后，2型机理包括不同的步骤，在下图中示出：

(敏化剂)^*+³O₂(三线态氧)¹O₂(单线态氧)

¹O₂(单线态氧)+组织组织损伤

在第一步中，通过光敏剂的三线激发态向围绕组织的氧分子传递能量而生成单线态氧。第二步中，单线态氧与组织的碰撞促进了组织损伤。在1型和2型机理中，光反应经由敏化剂的最低三线态进行。因此，有效的光疗中需要较长的三线态寿命。相对而言，为用于诊断成像，则需要相对偏短的三线态寿命，以避免由光敏剂引起的对组织的光学损伤。