[发明专利]用于治疗骨质疏松症的GSK-3抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及某些GSK3抑制剂，即3-氨基-6-{4-取代的)磺酰基]苯基}-N- 吡啶-3-基-吡嗪-2-甲酰胺类，在制备用于治疗和/或预防骨相关疾病或病症 (bine-related disorders or conditions)，例如骨质疏松症和骨形成增加和骨矿物 质密度增加的药物中的新用途。本发明还涉及治疗和/或预防这些疾病的方 法。

背景技术

糖原合酶激酶3(GSK3)是由两种同工型(isoform)(α和β)组成的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，这两种同工型由不同基因编码，但在催化域内高度同源。 GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达。GSK3使一些底物磷酸化，这些 底物包括τ、β-联蛋白、糖原合酶、丙酮酸脱氢酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。 胰岛素和生长因子使蛋白激酶B活化，蛋白激酶B在丝氨酸9残基上使 GSK3磷酸化并使其灭活。

GSK3和骨疾病

骨骼再造是连续的过程，由系统性激素(systemic hormones)如甲状旁腺 激素(PTH)、局部因素(例如前列腺素E₂)、细胞因子和其它生物活性物质控 制。两种细胞类型是至关重要的：成骨细胞(造成骨形成的原因)和破骨细胞 (造成骨再吸收的原因)。通过RANK、RANK配体和骨保护素调节系统，这 两种细胞类型相互作用以维持正常的骨更新(Bell NH，Current Drug Targets -Immune，Endocrine & Metabolic Disorders，2001，1：93-102)。

骨质疏松症是一种骨骼疾病，其中低骨量(low bone mass)和骨微结构的 退化导致了增加的骨脆性和骨折风险。为治疗骨质疏松症，两种主要的策 略是要么抑制骨再吸收，或要么刺激骨形成。当前市场上用于治疗骨质疏 松症的多数药物通过抑制破骨性骨再吸收，从而起到增加骨量的作用。已 经认识到的是，具有增加骨形成能力的药物在骨质疏松症的治疗中很有价 值，以及具有增强患者中骨折愈合的潜力。

最近的体外研究表明，GSK3β在成骨细胞分化中的作用。首先，已经 表明糖皮质激素在培养时在成骨细胞分化的过程中抑制细胞周期进展。其 背后的机理为成骨细胞中GSK3β的活化，导致了下调c-Myc和阻碍G₁/S细 胞周期转变。当使用氯化锂对GSK3β进行抑制时，衰减的细胞周期和降低 的c-Myc水平回复到正常(Smith et al.，J.Biol.Chem.，2002， 277：18191-18197)。其次，GSK3β在多能间质细胞系C3H10T1/2中的抑制导 致了内源性β-联蛋白信号活动的显著增加。这本身诱导了碱性磷酸酯酶 mRNA和蛋白质(早期成骨细胞分化的标志)的表达(Bain et al.，Biochem. Biophys.Res.Commun.，2003，301：84-91)。

对于GSK3β对成骨细胞分化的体外作用，仍然缺乏证实该体外作用的 已公布的体内数据。然而，本发明的发明人的研究清楚地表明，在用GSK3β 抑制剂处理过的大鼠中有增加的骨形成(见下面的实施例)。也应当指出，用 锂处理过的患者具有增加的骨特异性碱性磷酸酯酶水平，间接为以下观念 提供了支持，即，GSK3β的抑制会导致成骨细胞刺激以及增加的骨形成 (Broulik et al.，Clinica Chemica Acta，1984，140：151-155)。

发明内容

本发明涉及游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/ 或预防骨相关疾病或病症的药物中的用途；

其中，R₁为NH₂、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基(4-methyl-1，4-diazepan-1-yl)或4-乙基哌嗪-1-基；

R₂为氢、氟、CH₃、CH₂CH₃、OCH₃、CF₃或OCF₃；

R₃为氢、CH₃或氟。