[发明专利]作为钾通道开放剂的吡唑基喹唑啉酮

说明书

发明领域

本发明涉及新的吡唑基喹唑啉酮衍生物、包含它们的药物组合物和它们在治疗钾通道相关的病症中的用途。因此，本发明的化合物可用于治疗各种病症。这些包括但不局限于：尿失禁，膀胱活动过度，高血压症，勃起功能紊乱，女性性功能障碍，痛经，肠易激综合症，呼吸道机能亢进，癫痫，中风，阿尔海默氏和帕金森疾病，心肌损伤和冠状动脉病，以及脱发和秃顶。

发明背景

离子通道通过调节贯穿细胞膜的离子迁移而在细胞代谢(hormeostasis)功能中起到基本作用。细胞活动可以受离子通道活性改变的影响。这导致膜电位差的改变。钾通道是互异且普遍存在的一组离子通道。它们主要调节细胞的膜静电位，并且减弱细胞的激发水平。功能性的K ATP通道是由四个内向整流钾通道亚单元(Kir6.2)和四个磺酰脲受体(SUR)亚单元组装的杂八聚体。有两个SUR基因，SUR1和SUR2。在胰腺和脑中发现了SUR1/Kir6.2通道。两个主要的拼接变体由SUR2基因SUR2A和SUR2B产生，其区别仅在于C-末端42氨基酸的不同。在心脏和骨组织中发现了SUR2A/Kir6.2，而在许多组织包括膀胱的平滑肌中发现了SUR2B/Kir6.2通道(Aguilar-Bryan，1998)。许多疾病或病症可以用钾通道开放剂治疗。这包括膀胱活动过度，尿失禁，男性勃起功能紊乱，女性性功能障碍，早产，良性前列腺增生(BPH)，痛经，神经变性，中风，疼痛，冠状动脉病，心绞痛，局部缺血，进食障碍，肠易激综合症和脱发。

尿失禁(UI)是可以影响患者生活的综合质量的疾病。膀胱活动过度(OAB)是UI的最普通形式，在所有确诊的UI病例当中，报道的流行率是40至70％(Wein，2000)。OAB的特点在于尿频、尿急和尿失禁的症状。OAB的根本原因是膀胱过分敏感，其出乎意料地和无意地进行收缩。理想的药学试剂应该抑制不随意收缩，同时保持正常排泄收缩的完好性。ATP-敏感性钾通道开放剂(KCO)可以充当这种药剂。ATP-敏感性钾通道(KATP)是在膀胱平滑肌中表达的，并且在这些细胞中起到膜静电位的关键调节剂的作用。选择性地打开这些通道的化合物，可以使细胞超极化，并且降低细胞兴奋性，从而抑制膀胱的无意识收缩，同时保持正常泌尿线路完好。

本发明概述

本发明涉及式I的化合物：

其中：

R¹选自氢，卤素，羧基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基，-C(O)-(卤代C_1-4烷基)，-C(O)O-C_1-4烷基，-S(O)_0-2-C_1-4烷基，CN和NO₂；

R²选自氢，卤素，羧基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，-C(O)-C_1-4烷基，-C(O)-(卤代C_1-4烷基)，-C(O)O-C_1-4烷基，-S(O)_0-2-C_1-4烷基，CN和NO₂；

R³选自氢，C_1-4烷基和卤代C_1-4烷基；

R⁴选自氢，羧基，C_1-4烷基，卤代C_1-4烷基，芳基，杂芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-(卤代C_1-4烷基)和-C(O)O-C_1-4烷基；

其中芳基或杂芳基不论单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：卤素，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，卤代C_1-4烷基，卤代C_1-4烷氧基，氰基，硝基，-C(O)O-C_1-4烷基和-S(O)_0-2-C_1-4烷基；

或其药学可接受的盐。