[发明专利]制备不含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法

说明书

本发明涉及一种通过分离包含红没药醇和法尼醇的物质混合物制备不 含法尼醇或法尼醇含量低的红没药醇的方法，其通过选择性酯化法尼醇并 随后蒸馏分离来进行。本发明具体涉及一种如上所说明的方法，该方法包 括选择性酯交换包含甲酰基-红没药醇和甲酰基-法尼醇的混合物并随后蒸 馏分离。本发明此外还涉及一种制备法尼醇酯的方法。

α-红没药醇是春黄菊油中最重要的组分之一，它对于化妆品和药品是 有价值的。它在皮肤保护和皮肤护理中是用于霜剂、油膏和洗剂的广受欢 迎的活性成分。而且，它用于防晒制剂、晒后化妆品、婴儿护理组合物、 剃须后产品和口腔护理制剂。

尽管考虑到对“可再生原料”和天然活性成分的日益增加的需求，药用 植物的系统培养持续获得关注，但是有限的天然资源已经同时导致研究和 开发获得合成产品的方法。

合成的“α-红没药醇”通常是等量的(+/-)-α-红没药醇和(+/-)-表-α-红没 药醇的非对映体的外消旋物。已经在自然界中发现所有的这四种对映体。

由于它上述的效果，因此一直需要(+)-、(-)-和(+/-)-α-红没药醇，和/ 或(+)-表-、(-)-表-和(+/-)-表-α-红没药醇，即式(Ia)化合物

其中波浪线在每种情形下在其相连的碳原子上彼此独立地是S或R构型。 例如，过去已经描述了大量的由橙花叔醇起始制备红没药醇的方法和工艺。

主要用于化妆品中的L-和D-α-红没药醇的外消旋混合物在工业上通 常通过式(II)法尼醇

和式(VII)橙花叔醇

的酸催化环化制备，该制备也尤其如DE10246038中所述。

经常用于环化所述式(II)或(VII)化合物以获得式(I)的α-红没药醇的催 化剂是甲酸。由于更好的转化率和更高的反应速率，因此如Tetrahedron 24，第859页及后续页中所述，橙花叔醇更适于该方法。此处所得的主要 产物是作为副产物的式(V)的α-红没药醇甲酸酯

式(VI)法尼醇甲酸酯是烯丙基重排的结果，

其中在此情形下的波浪线是指关于各自烯属双键的构型的异构体(E/Z异构 体)。

在第二步中，通常皂化这些甲酸酯以获得相应的醇。除了红没药烯(作 为脱水产物)以外，以此方式获得的混合物包含作为主要组分的α-红没药醇 以及法尼醇。为了获得纯净的产品，次要组分法尼醇必须通过蒸馏分离出。 由于这两种组分的沸点相近(1毫巴时的沸点：红没药醇：110℃；法尼醇： 117℃)，因此该分离在技术上格外复杂。此外，实际上不可能切取出将允 许再循环到红没药醇方法中的那一等级的法尼醇级分。

因此，本发明的目的是开发一种允许由包含α-红没药醇和法尼醇的混 合物以加工和经济上有利的方式提供不含法尼醇或法尼醇含量低的α-红没 药醇的方法。

法尼醇和它的衍生物同样是希望的有价值的物质。在本发明的上下中， 法尼醇的衍生物应理解为是指具有下述基团定义的式(IX)酯。因而，其中 R³＝CH₃的式(IX)法尼醇乙酸酯是一种可天然存在的产品且已经在许多精 油中检测到。它是香料和芳香工业中希望的特有产品，其中它用于许多组 合物中，尤其是用于绿色的草药组合物，以及还用于海狸香和玫瑰香精中。 最重要的香料方面玫瑰清香(green-floral-rose-like)是香料工业中非常希望 的。此处，法尼醇乙酸酯可以1％～25％，尤其是3％～8％使用。

根据现有技术，法尼醇乙酸酯通过式(II)法尼醇的乙酰化制备(尤其参 见Tetrahedron1987，5499；Chem.Commun.2003，1546；J.Org.Chem. USSR(Engl.Transl.)1992，1057；Synth.Commun.1998，2001)。其他的方 法通过具有式(XI)或(XII)结构的前体与式(XIII)的(3-甲基丁-2-烯基)氯化 镁的异戊烯化产生式(XIV)法尼醇乙酸酯(Synthesis 1991，1130)。