[发明专利]寻常鱼鳞病、特异反应性和其他病症的预防/治疗

说明书

发明领域

本发明涉及寻常鱼鳞病(IV)、特异反应性和潜在地其他与聚丝蛋白基 因序列中功能失去突变相关的病症的预防/治疗。该预防/治疗基于试剂的 使用，所述试剂能使宿主的翻译系统连读聚丝蛋白基因的突变等位基因中 存在的无义突变。

发明背景

寻常鱼鳞病(IV；OMIM#146700)是人类最普遍的角质化遗传病症和最 常见的单基因病症之一。最广泛提及的发生率数字是1/250，该数字基于 对6051名健康的英国学童的调查¹。IV与特异反应性体质的关系得到了 充分确定；37-50％患有IV的人具有特异反应性体质，具体地特异反应性 皮炎(湿疹)^1，15，且相反之，大约8％特异反应性皮炎患者具有典型的IV 特征^1，16。

IV的表型特征包括掌超线性，毛发角化病和最明显见于下腹部、手臂 和腿部的细小鳞屑²。聚丝蛋白(丝聚集蛋白)在角质层形成中十分重要^3-5。滤泡内表皮颗粒层中的透明角蛋白颗粒主要由400kDa蛋白聚丝蛋白 原(profilaggrin)组成。在独特的短N末端结构域之后，大部分聚丝蛋白原 分子由324个氨基酸聚丝蛋白序列的10-12个重复序列组成⁶。随着颗粒 细胞的末端分化，聚丝蛋白原通过蛋白水解裂解为～37kDa聚丝蛋白肽和 含有S100样钙结合结构域的N末端结构域。聚丝蛋白迅速聚集为角蛋白 细胞骨架，从而颗粒细胞瓦解为扁平的无核鳞片。该浓缩的细胞骨架在角 质化细胞包膜(CCE)形成过程中通过转谷氨酰胺酶而交联。CCE是皮肤最 外面的屏障层，其不仅防止水分流失，而且还阻止过敏原和传染性病原体 的进入⁷。因此，聚丝蛋白是促进表皮分化和维持屏障功能的关键蛋白质。

免疫印迹研究显示聚丝蛋白在IV患者的皮肤和/或角质形成细胞中缺 乏或明显减少^8-10。另外，在一些患有IV的个体中证明了减少的聚丝蛋白 mRNA¹¹。隐性小鼠突变体，絮片状尾部(ft)，具有人类IV的组织学和超 结构标记¹²，并且获得了与鼠科聚丝蛋白基因座(FLG)的强烈遗传连锁^17，18。尽管生化分析显示了ft/ft纯合体中的缺陷性聚丝蛋白原操作，但是迄 今尚未鉴定在FLG基因中的任何基因组突变。

本发明人揭示了编码聚丝蛋白的基因中的某些功能失去突变，而且随 继的聚丝蛋白减少/损失与IV和其他病症如特异反应性皮炎(湿疹)、哮喘、 银屑病和/或变态反应的发展相关。该工作是多篇处于印刷中的论文(Smith F.J.D.等，2006；Palmer C.N.A.等，2006)和共同未决的专利申请 GB0525492.5的主题。除通过基因治疗应用的潜在治疗外，如果利用为克 服至少一些鉴定的聚丝蛋白突变而设计的小分子药物能治疗IV，则将是理 想的。

因此，本发明的目的包括提供用于预防和/或治疗IV和其他相关病症 的手段。

发明概述

本发明部分基于本发明人关于某些试剂容许连读聚丝蛋白基因中功 能失去突变的能力的工作。

本发明的第一个方面提供能够连读聚丝蛋白基因中功能失去突变的 试剂用于制备用于治疗IV和/或相关疾病药物的用途。

在另一方面，提供了治疗IV和/或其他相关疾病的方法，该方法包括 向受试者施用能够连读聚丝蛋白基因中功能失去突变的试剂。

应该意识到本发明能够治疗IV和/或治疗易发展IV的动物受试者，尤 其是人类受试者。另外，由于严重或轻微形式的IV和其他疾病的联系， 该治疗可以用于可能易患有或患有特异反应性皮炎(湿疹)、哮喘、银屑 病或变态反应，如接触型变态反应和食物变态反应(例如，花生变态反应) 的受试者。关于皮肤病症，低水平的聚丝蛋白表达能够导致轻微和/或亚临 床疾病的发展。这样，本发明还可以涉及预防和/或治疗所述轻微和/或亚 临床形式疾病。的确，许多皮肤病症是未确诊的，且这样的治疗被更多地 认为是美容治疗。因此，本发明还延伸到任何这样的美容治疗中。