[发明专利]具有增强的稳定性的药物组合物

说明书

发明背景

近年来，发现了大量多样的肽试剂如肽、寡肽、多肽和蛋白质，且它 们作为药物候选者得到了大量关注。然而，许多肽试剂不稳定，因为它们 容易被酶在体内水解或降解，从而导致非常短的循环半衰期。因此，大多 数肽药物一直通过注射，典型地每日多次地进行施用。

然而，注射施用是疼痛的，非常昂贵并且不方便。通常，患者的顺从 性是非常具有挑战性的。对于许多肽试剂，特别是激素，需要以受控的速 率长期连续递送药物，并且因此受控的释放递送系统是理想的。所述系统 能够通过将肽试剂引入到生物可降解和生物相容的聚合物基质中而获得。 在一种方法中，将该聚合物溶解于有机溶剂中，并然后与肽试剂混合，通 过去除有机溶剂将所述肽试剂制成微胶囊、微颗粒或可移植杆的形式。将 所述肽试剂封于聚合物基质中。通过利用处于微粒和固体杆植入物形式的 生物可降解聚合物，成功地开发了若干产品，如醋酸亮丙瑞林、诺雷德、 曲普瑞林等。尽管这些产品看起来是有效的，但是它们具有缺点和局限性， 如微粒混悬液的巨大体积或固体植入物的外科插入。这些产品对患者不是 非常友好的。另外，生产无菌且可复制产品的制造过程很复杂，从而引起 制造的高成本。能够容易地制造和使用组合物是非常理想的。

在另一种方法中，将生物可降解聚合物和肽试剂溶解在生物相容有机 溶剂中，从而提供液体组合物。当将该液体组合物注射到体内时，溶剂逸 出到周围的水性环境中，且该聚合物形成固体或胶体长效制剂，从所述长 效制剂中长期释放生物活性剂。认为下列参考文献美国专利号6,565,874； 6,528,080；RE37，950；6,461,631；6,395,293；6,355,657；6,261,583；6,143,314； 5,990,194；5,945,115；5,792,469；5,780,044；5,759,563；5,744,153；5,739,176； 5,736,152；5,733,950；5,702,716；5,681,873；5,599,552；5,487,897；5,340,849； 5,324,519；5,278,202；5,278,201；和4,938,763在该领域中是具有代表性的， 并将它们引入本文作为参考。虽然存在一些成功，但是那些方法对于通过 该方法能够有效递送的大量肽试剂而言不是完全令人满意的。

本领域中公认含有碱性官能团的生物活性剂与生物可降解聚合物相互 作用，从而催化(或加速)聚合物的降解，并与聚合物和/或其降解产物形 成缀合物。碱性生物活性剂和聚合物载体间的相互作用/反应能够发生：1) 在当将该碱性生物活性剂引入到聚合物载体中的配制过程中，诸如微囊包 封、注射成型、挤压成型、与有机溶剂中的聚合物溶液混合，等；2)在 保存过程中和3)在生物降解和生物活性剂体内释放的过程中。

众所周知，典型地，肽试剂和生物可降解聚合物的降解，以及这二者 间的反应在溶液中比在干燥的固体状态中发生得快得多。公开了利用溶剂 挥发/提取方法的微粒成形过程中，在生物活性剂和聚合物溶解于/分散于 非极性有机溶剂中的情况下，含有碱性官能团，即胺的生物活性剂与聚合 物之间的相互作用/反应[Krishnan M和Flanagan DR.，控制释放杂志(J Control Release.)2000年11月3日；69(2)：273-81]。形成了显著量的酰胺 部分。清楚地显示出普遍用于制造生物可降解聚合物药物递送系统的溶剂 可以容许生物活性剂和聚合物之间的快速反应。在另一篇公开文献中，报 告了由极性质子有机溶剂(例如，甲醇)中有机胺引起的加快的聚合物降 解[LinWJ，Flanagan DR，LinhardtRJ.药物研究(Pharm Res.)1994年7 月；11(7)：1030-4]。