[发明专利]阿利吉仑与硫酸的盐

说明书

本发明涉及下式的肾素抑制剂2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲 基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基 -丙氧基)苯基]-辛酰胺的新的盐：

该化合物的INN名称为阿利吉仑，在EP 678503 A中被具体公开。

活性成分阿利吉仑是游离碱，其在EP 678503 A中被具体地描述，并 且其具有一个碱性基团(在5位上的氨基基团)。该基团具有9.79的pKa值。 因此，一个酸性基团可以与氨基基团的氮离子对结合。

EP 678503 A公开了作为阿利吉仑的具体的盐的盐酸盐(实施例137)和 半富马酸盐(实施例83)。但是，其未提及这些盐的任何特别的性质。同时， 以半富马酸盐形式的活性成分阿利吉仑正在作为抗高血压药进行开发。相 对于游离碱和HCl盐，半富马酸盐更易于处理，具有至少部分结晶的能力 并且该盐易于获得。再者，在本领域一般推定强酸相对于弱酸不能与阿利 吉仑产生稳定的盐。

半富马酸盐在敞开的坩埚中具有96.6℃的熔点(10K/min的加热速率) 且熔化焓为28.9J·g^-1。

阿利吉仑半富马酸盐难于制成制剂。一般地，在包含阿利吉仑半富马 酸盐的盖伦制剂中，通常需要高量的具有难于制成片剂性质的药物物质 (DS)。

例如，阿利吉仑半富马酸盐为针状晶癖，其对药物物质的总体性质， 例如流动性和松密度具有负面影响。药物物质的压缩行为差，导致弱的颗 粒间结合和压力下的多晶型变化和/或压制下的无定形化。阿利吉仑半富马 酸盐具有强弹性成分，亦导致颗粒间结合的弱化。高剂量(每片300或600mg 游离碱)使得需要高载药量以便达到合理的片剂大小。

药物物质的质量是非常可变的，对片剂的可加工性有影响，例如，粒 度分布、松密度、流动性、润湿行为、表面积和粘着倾向。再者，阿利吉 仑是高度吸湿的。与水接触，药物物质多晶型变为无定形状态，其与结晶 状态比较显示出更差的稳定性。这些障碍的组合使得标准片剂制备方法相 当困难。

直接压制对于常规生产不是可行的选择，因为例如，高的吸湿性、针 状颗粒结构、差的流动性导致可加工性问题及剂量不均匀问题。辊压方法 导致药物物质高的松体积的降低。但是，由于药物物质的低可压性，在辊 压期间药物物质的预压使得进一步压成无需高量的赋形剂并具有足够硬度 和抗脆碎性的片剂相当困难。阿利吉仑的载药量高于约35％的片剂发现不 能带来健全的片剂(例如，脆碎度、硬度)和稳健的工艺(例如，在辊压和压 片期间粘结与挑选)。

如上文所解释，低结晶性、吸湿性和相对低的稳定性，特别是在湿气 存在下，特别是当分离最终产品时，导致更复杂的生产工艺。因为以上提 及的不太合意的阿利吉仑半富马酸盐的性质，诸如过滤与干燥的具体工艺 可能非常长。阿利吉仑半富马酸盐还对制粒方法敏感。

因此，尽管阿利吉仑已有非常大的贡献，已报道的不合意的性质对方 法的经济性已成为障碍。因此，需要更稳定的，例如阿利吉仑的晶型，其 甚至在化学制备工艺的最后阶段后的干燥、过滤或制粒方法中和制备药物 制剂的步骤中易于处理。曾经进行了许多无益的努力通过成盐寻找改善的 形式，理想的形式尽可能是结晶，并且物理和化学上是稳定的。只有根据 本发明的盐，其溶剂化物和多晶型呈现出所需的改善的性质。

形成具有所需的优良性质的阿利吉仑盐已经证实是困难的。在大多数 情况下，例如，得到差稳定性的无定形盐(诸如硬泡沫、蜡或油)。大量的 研究已经显示根据本发明的阿利吉仑的盐已证实与阿利吉仑半富马酸盐比 较是特别有利的。

本发明涉及式I化合物与硫酸的盐，或分别地为无定形形式、溶剂化 物，特别是水合物及其多晶型。

优选的盐是例如选自硫酸盐(SO₄^2-)和硫酸氢盐(HSO₄^-)。在硫酸盐的情 况下，每存在一摩尔硫酸盐有两分子阿利吉仑。在硫酸氢盐的情况下，每 存在一摩尔硫酸氢盐有一分子阿利吉仑。更优选地，盐是硫酸氢盐。

优选的盐是例如选自

无定形的阿利吉仑盐；或

结晶或部分结晶形式的阿利吉仑的盐，特别是以其溶剂化物的形式。