[发明专利]制备类维生素A类化合物的方法

权利要求书

1.一种制备式Ia或Ib的化合物的方法，

该方法包括以下步骤：

(i)在足以引发溴取代基被乙烯置换的温度和压力下，将3b的甲苯磺酸盐、

第一碱、钯化合物和任选的膦配体在极性有机溶剂中的溶液暴露于乙烯中，提供5：

(ii)将得到的含有5的溶液与4-取代的苯甲酸衍生物4接触，

其中X⁴是OH或C_1-6烷氧基，X⁵是易于钯催化置换的离去基团，在足以引发溴取代基被5置换的温度下，任选彼此独立地加入另外的碱和/或钯化合物和/或膦配体，提供Ia；

(iii)任选地，将Ia与氢氧化物源在任选含有水的有机溶剂中接触，并且分离晶态羧酸Ib。

2.根据权利要求1的方法，其中所述的第一碱是叔胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)2，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的任选含有水的有机溶剂是任选含有水的其中R为C_1-6烷基的R-OH化合物和/或醚，并且所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸烷基酯，对-碘-苯甲酸烷基酯或对-三氟甲磺酰氧基-苯甲酸烷基酯。

3.根据权利要求2的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的任选含有水的有机溶剂是乙醇水溶液，并且所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮。

4.根据权利要求1的方法，所述的方法进一步包括以下步骤：

(i)在足以引发苄型甲基取代基溴化的温度下，将2b

在非极性有机溶剂中的溶液与自由基溴化剂、自由基引发剂接触，以提供3a的溶液，

(ii)将所述的3a的溶液与吡唑和任选的能够清除溴化氢的第二碱接触，

(iii)将得到的溶液在水和甲苯之间分配，并且分离出3b

所述的3b为酸加成盐或游离碱。

5.根据权利要求4的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)₂，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的任选含有水的有机溶剂是乙醇水溶液，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮，所述的非极性有机溶剂是环己烷，所述的自由基溴化剂是1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮，所述的自由基引发剂是2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)，并且所述的第二碱是磷酸三钾。

6.根据权利要求4的方法，所述的方法进一步包括以下步骤：

(i)将2，5-二甲基-2，5-二羟基-己烷(1a)和甲苯的溶液

与盐酸水溶液接触，并且分离出2，5-二甲基-2，5-二氯-己烷(1b)

(ii)将1b和甲苯的溶液与路易斯酸接触，并且分离出2a

和，

(iii)将2a和羧酸的溶液与亲电子溴化剂接触，以提供2b：

任选分离2b。

7.根据权利要求6的方法，其中所述的第一碱是三乙胺，所述的钯化合物是Pd(II)(OAc)₂，所述的膦配体是三(邻甲苯基)膦，所述的有机溶剂是其中R为C_1-6烷基的R-OH化合物和THF，所述的4-取代的苯甲酸衍生物是对-溴-苯甲酸乙酯，所述的极性有机溶剂是N-甲基-吡咯烷酮，所述的非极性有机溶剂是环己烷，所述的自由基溴化剂是1，3-二溴-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮，所述的第二碱是磷酸三钾，所述的路易斯酸是AlCl₃，所述的羧酸是丙酸，并且所述的亲电子溴化剂是过氧化氢和溴化氢。