[发明专利]制备类维生素A类化合物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备式Ia和/或Ib的新型类维生素A类化合物的有效和便利的钯催化方法。

类维生素A类化合物是维生素A的结构类似物，并同时包括天然和合成的化合物。类维生素A类化合物如全反式视黄酸(“ATRA”)、9-顺式-视黄酸、反式3，4-二脱氢视黄酸、4-氧代视黄酸、13-顺式视黄酸和视黄醇是调节大量炎性、免疫和结构细胞的多向配体。

类维生素A类化合物在肺内调节上皮细胞增生，形态发生，并经过一系列属于甾族/甲状腺素受体超家族的激素核受体分化。类维生素A类受体被划分为视黄酸受体(RAR)和类维生素AX受体(RXR)，它们各自由3个不同的亚型(α，β和γ)组成。ATRA是视黄酸受体的天然配体，并以相似的亲和力与α，β和γ亚型结合。在本领域中也已经描述了大量合成的RARα，β和γ类维生素A类激动剂(参见，例如Belloni等，美国专利5,962,508；Klaus等，美国专利5,986,131；J.-M.Lapierre等，WO02/28810)。

类维生素A类化合物在治疗严重的健康问题方面具有重要潜力。已经表明化合物I及相关化合物是可以用于治疗上述疾病的特异性RARγ激动剂。因此，需要一种用于制备Ia或Ib的有效方法。

已经综述了类维生素A类化合物的合成路线。(B.Dominguez等.Org.Prep.Proceed.Int.200335(3)：239-306；M.I.Dawson和P.D.Hobbs，In″TheSynthetic Chemistry of Retinoids″，M.R.Spoon，A.B.Roberts和D.S.Goodman(编辑)，The Retinoids：Biology，Chemistry and Medicine，第2版，Raven，N.Y.1994，p.5；R.S.H.Liu和A.Asato，Tetrahedron198440：1931)。类维生素A受体调节剂包含：结构上不同组的化合物；但是，烯烃，聚烯烃，二-芳基和炔属键构成通用的结构主体(motif)。因而，在类维生素A合成中，通常使用利用鏻内鎓盐(Wittig反应)、鏻盐(Horner-Wadsworth-Emmons反应)和砜偶合(Julia烯烃合成)的公认烯化反应。近来，已经将过渡金属催化的Csp2-Csp2和Csp2-Csp交叉偶合反应用来合成类维生素A类调节剂。金属催化剂的交叉偶合的变体包括Negishi偶合，Stille反应，Suzuki反应和Heck反应。

已经发现1，2-二-芳基-乙烯化合物具有作为选择性RAR激动剂的有用性质。在此组的RAR激动剂中，已经发现4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ib)是特别有用的RARγ选择性激动剂。4-[(E)-2-(5，5，8，8-四甲基-3-吡唑-1-基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸(Ia)的合成已经由J.-M.Lapierre等在2002年4月11日公开的WO02/28810中公开，该合成利用膦酸酯偶合，以引入E-烯烃(方案A)。

方案A

已经采用钯介导的偶合的一种变体，即Suzuki反应，以得到在制备4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-苯甲酸中的E-二取代的烯烃(A.Torrado等，Synthesis1995285；方案B)。但是，Suzuki反应需要多步次序，包括在钯催化偶合步骤之前形成硼酸。

方案B

已经利用Heck反应(见后)向芳族环上引入乙烯基取代基。M.Reetz等(Angew.Chem.Int.Ed.Eng.199837(4)：481-483；WO98/42664)已经公开了6-甲氧基-2-溴-萘(C3)的有效烯化，以提供C4。S.Gibson等(Chem.Commun.2001779-780)报道了催化相同转化的磷杂钯杂环状(phosphapalladacyclic)配合物。LaPierre等(在上)公开了用三甲氧基甲硅烷基乙烷烯化C1，以提供乙烯基萘C2。

方案C