[发明专利]低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂

说明书

相关申请的交叉参考

依照美国专利法第35条第119款，本申请要求于2006年3月28日提 交的美国临时申请号60/786,487的优先权，其全部公开内容整体并入本文 作为参考。

发明领域

本发明涉及包含其量低于最低认可剂量的非甾体抗炎药以及β-环糊精 化合物的药物组合物。本发明同样涉及使用本发明的药物组合物治疗个体 的方法。

发明背景

双氯芬酸是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其以胃肠外和口 服剂型用于急性和慢性疼痛。口服的剂量范围为100-200mg/天，而通过输 注或间断(分次)剂量的胃肠外给药的剂量范围为75-150mg/天(1-2mg/kg/ 天)。口服和胃肠外剂型的毒性是公知的，其中胃肠、血液、肾、肝脏、心 血管和过敏性(过敏反应和严重的皮肤过敏)的不良事件最为显著。

双氯芬酸的胃肠外给药由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃肠 外制剂必须包括非极性的溶剂，以达到肌内(IM)给药所需剂量的浓度 (75mg/3ml)。其溶解度限制了胃肠外的肌内给药和/或稀释的产品 (100-500ml稀释液)的静脉内(IV)缓慢给药。

美国专利号5,679,660以及于2004年11月30日提交、2005年10月 27日公布的公开号为US2005/0238674 A1的未决申请10/999,155(其引入本 文作为参考)，公开了双氯芬酸和羟丙基-β-环糊精的新制剂，其允许更高浓 度的制剂并因此能进行迅速的静脉内给药。数据显示，更高浓度的双氯芬 酸/β-环糊精制剂表现出比现有产品起效更快。

除了便于施用和起效更快以外，改进药物制剂的结果并没有观察到任 何其他优点。本发明在部分程度上来自于这种令人惊奇的发现，即将非甾 体抗炎药与β-环糊精一起配制，不但改善药物的溶解度和稳定性，还提高 了效力。

发明概述

在一项实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含有效引起止痛 抗炎或退热作用的剂量的非甾体抗炎药(NSAID)以及β-环糊精化合物。 NSAID化合物的剂量低于该给药途径的最低认可剂量。在一个具体实施方 案中，所述的NSAID不是双氯芬酸化合物。在一个具体实施方案中，所 述NSAID的剂量低于该给药途径的最低认可剂量约50％或约25％。适合 用于本发明的NSAID包括用β-环糊精化合物溶解的那些药物，这一点可 以容易地通过常规试验来确定。在另一项实施方案中，所述NSAID是用β- 环糊精化合物配制来改善效力的那些药物，这一点可以通过常规试验来确 定。这类NSAID可以包括二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲 芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、 萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、 萘丁美酮、塞来考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、依托考昔或拉莫考昔 (lumaricoxib)。

在一个具体实施方案中，所述β-环糊精化合物为2-羟丙基-β-环糊精。

本发明同样提供了治疗需要止痛、抗炎或退热药物的哺乳动物的方法， 该方法包括施用如上所述的药物组合物。在特定的实施方案中，所述药物 组合物可以通过肌内或静脉内施用。

在另一项实施方案中，本发明提供了治疗需要止痛、抗炎或退热药物 的哺乳动物的方法，该方法包括施用包含有效引起止痛抗炎或退热作用的 剂量的NSAID以及β-环糊精化合物的药物组合物，其中所述NSAID的剂 量低于该给药途径的最低认可剂量。在一个具体实施方案中，所述NSAID 不是双氯芬酸化合物。用于该方法的NSAID如上所述。在一个具体实施 方案中，所述NSAID的剂量具有与最低认可剂量同样的效力。在另一项 实施方案中，所述NSAID具有约70％-100％或约40％-70％的最低认可剂 量的效力。

在另一项实施方案中，所述NSAID具有与最低认可剂量同样的作用 时间。在另一项实施方案中，所述剂量的NSAID具有最低认可剂量的约 三分之二或约三分之一至三分之二的作用时间。

附图简述