[发明专利]在克罗恩病患者的外周血白细胞中T细胞受体介导的肿瘤坏死因子超家族与趋化因子mRNA增强的表达

说明书

本申请要求2006年4月7日提交的美国临时申请No.60/790,354的优先 权，该临时申请的标题为在克罗恩病患者的外周血白细胞中T细胞受体介导 的肿瘤坏死因子超家族与趋化因子mRNA增强的表达，这里将该临时申请通 过参考全部并入，并作为本发明说明书的一部分。

背景

技术领域

本发明涉及一种预测患者对克罗恩病(Crohn’s disease)治疗应答的方法， 所述治疗包括拮抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子超家族的其他成 员或细胞因子；本发明还涉及监控这种治疗效力的方法。本发明还涉及筛选用 于治疗克罗恩病的化合物的方法。本发明还涉及监控克罗恩病患者中疾病状态 的方法。

相关技术描述

自身免疫性疾病的特征在于产生与宿主细胞反应的抗体或自身反应的免 疫效应T细胞。在某些类型的自身免疫性疾病中经常鉴定到自身抗体，例如 重症肌无力中的抗乙酰胆碱受体的抗体，以及系统性红斑狼疮中的抗DNA抗 体。然而，在许多类型的自身免疫性疾病中没有观察到这类自身抗体。而且， 经常在健康个体中检测到自身抗体，但这些抗体不会诱导自身免疫疾病。因此， 除了自身抗体外，显然其他未被鉴定的机制参与自身免疫性疾病的发病。

一旦自身抗体与宿主靶细胞结合，则补体级联反应被认为会被激活以形成 在靶细胞膜上形成C5-9膜攻击复合体，这会引起宿主细胞的死亡(参见，Esser， 毒理学(Toxicology)87，229(1994))。副产物趋化因子例如C3a、C4a或 C5a招募更多的白细胞到损伤处(参见Hugli，免疫学关键评论(Crit.Rev. Immunol).1，321(1981))。被招募的白细胞或在损伤处自然存在的白细胞 通过Fc受体(“FcR”)识别抗体结合的细胞(免疫复合体)。一旦FcR通过免 疫复合体得到交联(cross-bridged)，白细胞会释放TNF-α(参见Debets等人， 免疫学杂志(J Immunol).141，1197(1998))，TNF-α会结合宿主细胞表面 上存在的特异性受体，并诱导细胞凋亡或细胞损伤(参见Micheau等人，细胞 (Cell)，114，181(2003))。激活的FcR还会启动趋化细胞因子的释放以将 不同亚型的白细胞招募到损伤处(参见Chantry等人，欧洲免疫学杂志(Eur.J. Immunol).19，189(1989))。除了FcR外，细胞毒性T细胞上的T细胞受体 (“TCR”)也可以识别宿主细胞，并以与交联的FcR相同的方式激活TCR功 能(参见Brehm等人，J.Immunol.175，5043(2005))。TCR功能被充分体现 在通过与主要组织相容性复合体(MHC)分子的反应呈递抗原上(参见Isaacs 等人，炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis).11 Suppl 1，S3(2005)；以及Garcia 等人，Cell 122，333(2005))。尽管TCR介导的细胞毒性功能没有被充分鉴 定，其可能参与没有鉴定到自身抗体的病例中，因为免疫球蛋白和TCR是唯 一能够识别靶的特异性结构的分子。这是自身免疫疾病分子机制的全部假设。

克罗恩病(“CD”)是一种包括胃肠道发炎的免疫疾病。尽管在临床上被 充分鉴定，但是其发病机理还很少被了解。然而，已知TNF-α(也被称作肿 瘤坏死因子超家族成员2(“TNFSF-2)”)的表达在如CD的炎症性肠病中提高。 尽管可以使用5-ASA药物如柳氮磺吡啶、糖皮质激素或如硫唑嘌呤或6-巯基 嘌呤的嘌呤类似物治疗轻微到中度的CD，但对于标准治疗(例如给药环孢霉 素、他克莫司或抗炎性细胞因子)不显疗效的严重CD病例，治疗选择是非常 有限的，并且效果会变化。大部分CD患者会需要至少一次外科手术。因为治 疗选择依赖于对CD患者疾病状态的评价，因此期望开发评估疾病状态并监控 疾病进展的新方法。