[发明专利]制备阿扑吗啡和阿扑可待因的方法

说明书

发明背景

阿扑吗啡，5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇，和阿 扑可待因，5，6，6a，7-四氢-10-甲氧基-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-11-醇，为非 麻醉性吗啡/可待因衍生物，它们可以用作意外中毒的前催吐剂(pro-emetic agents)。阿扑吗啡为用于治疗帕金森病患者中断性(“off”)发作的多巴胺能激 动剂。阿扑吗啡也在46个国家中上市，商品名为，用于治疗男性 勃起功能障碍。最近，已经公开了对于阿扑吗啡的其它可能适应症，如女性 性功能障碍。

酸-催化的吗啡/阿扑吗啡型的重排在现有技术中是已知的。1970年以前 在常规合成反应中，适合的酸催化剂溶液包括浓HCl、草酸、冰醋酸、磷酸、 具有无水HCl流的85％磷酸、具有氮气流通过混合物的85％磷酸、以及浓 氯化锌水溶液。不幸的是，这些方法中每种的产率都不好，根据所用的特定 酸催化剂和吗啡衍生物，产率范围为0.6％至46％。而且，这些方法中每种 都需要将反应混合物加热至高温，通常为约150℃。

在吗啡/阿扑吗啡型重排中，在重排过程中除去了1摩尔水。在现有技术 中，重排产生的在磷酸中的水副产物在高温下(125至150℃)通过无水HCl流 或氮气流通过反应混合物而除去。使用氮气导致更干净的反应，这时由于没有 氧气的气氛且避免了氧化副产物和当使用HCl时常见的氯吗啡的形成。阿扑 吗啡或阿扑可待因的产率范围为20％至42％。

美国专利4,162,361公开了以提高的产率制备阿扑吗啡或阿扑可待因的 方法，据称所述提高的产率为55％至70％的范围。在该方法中，在正磷酸存 在下，在部分真空中发生吗啡或可待因的重排，但是要求反应温度为125至 140℃。

一种已知的方法，甲磺酸催化的吗啡/阿扑吗啡的重排有效地将温度降 低至约100℃。然而，该反应受到了限制，因为它仅得到32％至35％范围的 产率。

因此，对于吗啡/阿扑吗啡型重排所有在现有技术中报导的所有方法的 缺点包括产物的较差的产率、高反应温度(范围为125℃至150℃)，或二者 均有。而且，从在工业规模的方法设备中的单元操作的观点出发，这些方法 是繁琐的。因此，需要发展更有效的方法以在容易实现的反应温度下进行该 化学反应。本发明公开了制备阿扑吗啡、阿扑可待因及其衍生物的简单的方 法。

发明简述

在本发明的许多方面的一个示例性实施例中，提供了一种方法，其包括 将式I化合物与至少一种酸和至少一种反应性水清除剂(water reactive scavenger)混合形成反应混合物；和将反应混合物加热至式I化合物转化为 式II化合物的温度；

          式I                             式II

其中R¹选自氢、烷基、取代的甲基、苄基、取代的苄基、环烷基、芳基、 酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟碱基(nicotinyl)和1-芳基四唑基；且

R²选自氢、烷基、取代的甲基、苄基、取代的苄基、环烷基、芳基、酰 基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟碱基和1-芳基四唑基。

在本发明的另一个示例性的方面，分别是，式I为可待因或吗啡，且式 II为阿扑可待因或阿扑吗啡。

详细说明

本发明提供了通过相应的吗啡或可待因衍生物的重排合成阿扑啡的改 进的和方便的方法，所述阿扑啡如阿扑吗啡和阿扑可待因。实验涉及在磷酸 催化的吗啡衍生物重排中使用适合的水清除剂，使得出乎意料的发现可以实 现对于工业操作方便的反应温度，而不损失产物。本发明的方法还减少了在 现有技术中所用的在高温下从反应混合物中除去水的繁琐操作。该方法适合 由相应的吗啡同源物一般性制备其它阿扑啡。

通常反应方案如下：

          式I                              式II

其中R¹、R²相同或不同，且代表(但不限于)氢、烷基、取代的甲基、苄 基、取代的苄基、环烷基、芳基、酰基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、烟碱基或 1-芳基四唑基。取代的甲基独立地选自(但不限于)环烷基、呋喃基、噻吩基和 烷基醚。