[发明专利]神经酰胺激酶调节

说明书

本发明涉及神经酰胺激酶活性的调节剂。

鞘脂类一直被看作是细胞膜的主要组分之一。最近的证据表明，除结 构作用外，鞘脂类还可发挥生物活性脂类的作用并影响信号转导，其作用 方式与甘油磷脂类相似。

鞘脂代谢物的生理学活性包括例如诱导细胞凋亡和刺激细胞增殖，并 且已经表明，代谢鞘脂类的酶可能参与诱导各种疾病。

例如

-已经表明控制细胞机理的神经酰胺是上面所示酶促反应中的调节 剂，例如报道了神经酰胺以炎性细胞因子如TNF-α和IL-1β的第二信使的 形式起作用，并且活化了花生四烯酸途径，如磷脂酶A₂；并且因此，认为 神经酰胺或其代谢物是炎性疾病中的恶化因子；

-神经酰胺在HIV感染患者中加剧了伴有细胞凋亡的CD4⁺T-细胞减 少和脑细胞的HIV感染，

-据报道TNF-α可在2型糖尿病中作为触发剂造成胰岛素耐受性和造 成肥胖，而神经酰胺参与了TNF-α的下调；

-公开了神经酰胺触发了脂多糖造成的败血症；

-据报道神经酰胺的增加活化了LDL(其触发了动脉粥样硬化损伤)聚 集反应中的鞘磷脂酶；

-已知神经酰胺在放疗和化疗中促进了癌症细胞的细胞凋亡；

-表明在白血病细胞的药物耐受中涉及神经酰胺调节：神经酰胺水平 的降低与白血病中的化疗耐受情况有关。

神经酰胺-1-磷酸酯(Cer-1-P)(其是通过神经酰胺激酶的作用例如通过 各种神经酰胺衍生物(例如包括N-酰化的衍生物，如N-己酰基-、N-辛酰基 -、N-棕榈酰基-D-赤型-鞘氨醇)1位羟基的磷酸化而由神经酰胺产生的)也 表现出生理学活性，例如

-在受到钙刺激时由神经酰胺激酶产生的Cer-1-P据称可调节神经元 递质从脑突触的释放并调控神经酰胺激酶的作用，因此预期在各种神经元 病症(例如包括阿耳茨海默病)的治疗中有价值；

-据信Cer-1-P抑制了各种正常的神经酰胺活性，其可能是通过抑制 酸鞘磷脂酶来发挥该作用，因此，预期Cer-1-P调控许多病症，例如炎性 病症，例如包括慢性关节炎、HIV-感染、胰岛素耐受性作为触发剂造成的 2型糖尿病、肥胖、败血症和动脉粥样硬化；据信该类疾病可以通过神经 酰胺激酶的调节进行治疗；

-据信Cer-1-P主要在细胞内起作用，在那里，其促进了囊泡转运。 已经表明其参与了吞噬作用，因此可能在炎症过程中起重要作用；

-还已经表明了外源性加入的Cer-1-P的致有丝分裂活性。因此，这 种鞘脂代谢物可能与细胞增殖病症(非限制性地包括癌症和牛皮癣)有关。

-已经报道了Cer-1-P介导细胞因子和钙离子载体诱导的花生四烯酸 释放，并且进一步表明C-1-P可能直接活化胞质PLA2；这进一步表明 Cer-1-P可能在炎性病症中起作用；

-Cer-1-P水平还可能与视觉系统的病理生理学相关(例如易患色素性 视网膜炎)。

现在，令人吃惊地提供了调控、例如抑制神经酰胺激酶活性的化合物。

本发明一方面提供了式I的化合物，

其中

R₁是包含至少8个，例如8至22个碳原子的直链、支链或环状脂族、 芳族或杂环基团，

R₂是包含1至12个碳原子的直链、支链或环状脂族、芳族或杂环基 团，且

环A是与同环A相连的苯环稠合的杂环基，其包含5或6个，优选5 个环成员和1至4个选自N、S、O的杂原子；优选包含两个，优选至少一 个氮原子，

前提条件是不包括下列化合物

N-[2-(乙酰氨基)-6-苯并噻唑基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺，例如下式的 化合物

N-[2-(苯甲酰氨基)-6-苯并噻唑基]-三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺，例如下式 的化合物

N-[2-(苯甲酰氨基)-6-苯并噻唑基]-3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，例如下式的 化合物

2，3-二氢-N-[2-[(1-氧代丁基)氨基]-6-苯并噻唑基]-1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 甲酰胺，例如下式的化合物