[发明专利]作为钾通道开放剂的新的三环二氢吡嗪化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的三环二氢吡嗪衍生物、含有它们的药用组合物和它们在治疗涉及钾通道的病症中的用途。因此，本发明化合物用于多种病症的治疗。所述病症包括，但不限于尿失禁、膀胱过度活动症(overactive bladder)、高血压、勃起功能障碍、女性性兴奋障碍(femalesexual)、痛经、肠易激惹综合征、气道高反应性(airway hyperactivity)、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉病以及脱发和秃发。

发明背景

离子通道通过调节离子的跨膜运动，对细胞功能的免疫稳态(hormeostasis)起重要作用。细胞活性可受到离子通道活性的变化的影响。这导致膜电位差的变化。钾通道是多种多样并普遍存在的离子通道群。它们主要调节细胞的静止膜电位并削弱细胞的兴奋水平。功能性K_ATP通道是由4个向内调整钾通道亚单位(Kir6.2)和4个磺酰基脲受体(SUR)亚单位组装(assembled)的杂-八聚体。在胰腺和大脑发现有两种SUR基因、SUR1和SUR2.SUR1/Kir6.2通道。两种主要的剪接变体产生自SUR2基因、SUR2A和SUR2B，它们仅在C-末端42氨基酸处不同。SUR2A/Kir6.2通道被发现于心脏和骨骼组织中，而SUR2B/Kir6.2通道则被发现于许多组织，包括膀胱的平滑肌(Aguilar-Bryan，1998)。可用钾通道开放剂治疗许多疾病或病症。这包括膀胱过度活动症、尿失禁、男性勃起功能障碍、女性性兴奋障碍、早产、良性前列腺增生(BPH)、痛经、神经变性、中风、疼痛、冠状动脉病、心绞痛、局部缺血、进食障碍、肠易激惹综合征、秃头症。

尿失禁(UI)是可能影响患者终身生活质量的疾病。膀胱过度活动症(OAB)是UI的最流行的形式，据报导，其流行率为全部确诊UI病例的40-70％(Wein，2000)。OAB的特征在于，增加的尿频、尿急和不经意失尿的症状。OAB的主要原因是过分敏感的膀胱的出乎意料和不自主的收缩。理想的药物应该在允许正常的排空完整收缩的同时，抑制不自主的收缩。ATP-敏感的钾通道开放剂(KCO)可用作这类药物。ATP-敏感的钾通道(K_ATP)表达于膀胱平滑肌中并起到这些细胞中静止膜电位的关键调节剂的作用。选择性地开放这些通道的化合物使细胞起极化，并降低细胞的兴奋性，在保持正常排尿路线完整的同时，对膀胱的不自主收缩产生抑制。

发明概述

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：

R¹选自氢、卤素、羧基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-(卤代C_1-4烷基)、-C(O)O-C_1-4烷基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、氰基和硝基；

R²选自氢、卤素、羧基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-(卤代C_1-4烷基)、-C(O)O-C_1-4烷基、-S(O)_0-2-C_1-4烷基、氰基和硝基；

n是1-2；

R³是氢或C_1-4烷基。

本发明实例是包含药学上可接受的载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明的实例是由任何上述化合物与药学上可接受的盐混合制备的药用组合物。本发明的例子是制备药用组合物的方法，其包括使任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。

本发明的实例是治疗涉及离子通道，优选钾离子通道，更优选ATP-敏感的钾离子通道的病症的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的上述任何化合物或药用组合物。

本发明的一个实例是治疗选自以下的病症的方法：尿失禁、膀胱过度活动症、高血压、勃起功能障碍、女性性兴奋障碍、痛经、肠易激惹综合征、气道高反应性、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、心肌损伤、冠状动脉病、脱发和秃发，优选尿失禁，该方法包括给予有需要的患者有效量的任何上述化合物或药用组合物。