[发明专利]螺[咪唑烷-4,3’-吲哚]2,2’,5’(1H)三酮在治疗与香草素受体1有关的疾病中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及式I的螺-乙内酰脲(spiro-hydantoin)衍生物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐的新用途，以及涉及新化合物、其制备方法及其制备中所用的新的中间体，涉及含有所述治疗活性化合物的药物组合物，并且涉及所述活性化合物在治疗中的用途。

背景技术

以下通式I的化合物在EP66378和EP28906中披露。EP66378和EP28906进一步描述了这些化合物抑制酶醛糖还原酶的用途。

现在已经发现，EP 66378和EP 28906中披露的螺-乙内酰脲衍生物更适用于抑制香草素受体1(vanilloid receptor1)(VR1)。这些抑制剂适于治疗与中枢和外周神经系统中的香草素受体1有关的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗特殊的疼痛(especially pain)。

利用VR1的功能研究表明，该受体也可经毒性加热(noxious heat)、组织酸化及其它炎症介质激活(Tominaga，M.，Caterina，M.J.et.al.Neuron(1998)v.21，p.531-543)。导致神经性疼痛的外周神经损伤之后，VR1的表达也受到调节。VR1的这些性质使其成为与疼痛和炎症疾病高度相关的靶点。尽管VR1受体激动剂可以通过破坏伤害性感受器而用作镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的应用是受限的，这是因为其具有刺激性、神经毒性及诱导低体温。相反，能阻断VR1活性的药物会更有用。拮抗剂仍然具有镇痛药活性，但避免了刺激性和神经毒性副作用。

一般认为，具有VR1抑制剂活性的化合物可能会用于治疗和/或预防疾病如疼痛，特别是由炎症或创伤如关节炎、缺血、癌症、纤维肌痛、腰痛和术后痛引起的疼痛(Walker et al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Jan；304(1)：56-62)。除了内脏疼痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、肠易激综合征(IBS)、胰腺炎等外，神经性疼痛如坐骨神经痛、糖尿病性神经病、HIV神经病、多发性硬化等(Walkeret al ibid，Rashid et al J Pharmacol Exp Ther.(2003)Mar；304(3)：940-8)疼痛病症也可以用VR1抑制剂治疗。一般认为这些化合物也可用于治疗炎性疾病如哮喘、咳嗽、炎性肠病(IBD)(Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol(2002)Jun；2(3)：235-42)。具有VR1阻断剂活性的化合物也可用于治疗瘙痒和皮肤疾病如牛皮癣及胃食管返流疾病(GERD)、呕吐、癌症、尿失禁和膀胱过动(Yiangouet al BJU Int(2001)Jun；87(9)：774-9，Szallasi Am J Clin Pathol(2002)118：110-21)。VR1抑制剂也可用于治疗和/或预防因接触VR1激活剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热(Szallasi ibid)引起的反应。

进一步潜在的应用涉及对VR1激活剂耐受(tolerance)的治疗。

VR1抑制剂也可以用于治疗间质性膀胱炎及与间质性膀胱炎有关的疼痛。

VR1抑制剂也可以用于治疗肥胖症和偏头痛。

WO2006/007851公开了VR1拮抗剂治疗肥胖症的用途。

WO92/07830公开了螺-乙内酰脲衍生物及其用作促胃液素释放肽的拮抗剂的用途。

发明内容

在本发明中，通式I的化合物或其盐、溶剂化物或溶剂化物的盐可以用于制备治疗与香草素受体1有关的病症的药物，

其中

Ra是C_1-12烷基、苯基、萘基甲基、肉桂基或苄基，所述基团任选地经一个或多个选自卤素、氰基、硝基、CF₃、OCF₃、三甲基硅烷基、羟基、-NR⁶R⁷、SO₂R⁷、R⁶O-C_1-6烷基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基的基团取代；