[发明专利]作为腺苷受体活化剂的嘌呤衍生物

说明书

本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。

本发明一方面提供了式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，

其中R¹、R²和R³定义如下

盐和异构体

式(I)表示的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。式I 化合物的可药用酸加成盐包括无机酸加成盐，所述的无机酸例如氢卤酸(例 如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；以及有机酸加成 盐，所述的有机酸例如脂肪族一元羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸 和丁酸)、脂肪族羟酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二元羧酸(例 如马来酸或琥珀酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸、 对-联苯基苯甲酸或三苯基乙酸)、芳族羟酸(例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基 苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)、肉桂酸(例如3-(2-萘基)丙烯 酸、对-甲氧基肉桂酸或对-甲基肉桂酸)以及磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。 这些盐可以通过已知的盐形成方法由式I化合物制备。

立体异构体是那些具有不对称碳原子的化合物。这些化合物以单个旋 光活性异构体形式或作为它们的混合物(例如作为非对映异构体混合物)存 在。本发明包括单个旋光活性R和S异构体以及它们的混合物。单个异构 体可以通过本领域技术人员众所周知的方法分离，所述的方法例如手性高 效液相色谱法(HPLC)。

互变异构体是平衡存在的两种或多种结构异构体中的一种并且易于由 一种异构形式转化为另一种异构形式。

本发明化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。本文所用的术 语“溶剂化物”用于描述包含本发明化合物和一种或多种可药用溶剂分子 (例如乙醇)的分子络合物。当所述的溶剂是水时，使用术语“水合物”。

合成

本发明的另一个实施方案提供了制备游离或可药用盐形式的式(I)化合 物的方法，该方法包括以下步骤：

(i)将式(II)化合物

其中

R¹和R²如权利要求1中所定义的；

Z是H或保护基；并且

X是离去基团，

与式(III)化合物反应

H—R³

                 (III)

其中

R³如权利要求1中所定义的；并且

除去任何保护基并且将产生的游离或可药用盐形式的式(I)化合物回 收。

式(III)化合物可以通过将式(IV)化合物

其中

R¹和Z如权利要求1中所定义的；并且

L表示离去基团或其被保护的衍生物，与2，6-二卤嘌呤，例如2，6-二氯 嘌呤反应，得到式(V)化合物

其中

R¹和Z如权利要求1中所定义的；并且

X和X²是卤素。

式(V)化合物可以在常规条件下与R²NH₂反应得到式(II)化合物。

式(I)化合物可以例如应用下文和实施例中描述的反应和技术来制备。 式(I)化合物可以通过专利申请PCT/EP2005/011344中描述的方法制备。该 反应可以在适于所用的试剂和物质并且适于实现转化的溶剂中进行。有机 合成领域的技术人员应当理解的是分子中存在的官能度应该与预期的转化 一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择特别的方法流程替换另 一个，以便获得所需的本发明化合物。