[发明专利]手性酰胺和胺的制备

说明书

相关申请的交叉参考 

本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2006年3月31日提交的U.S.临时专利申请60/787,837的优先权，将该申请出于所有目的以整体通过参考引入本文。 

发明领域

本发明涉及适合通过这些方法大规模制备对映体或非对映体富集的手性酰胺和胺的方法。 

发明背景 

对映体富集的手性伯胺常用作外消旋酸的拆分剂、不对称合成的手性辅助剂和在不对称催化中使用的过渡金属催化剂的配体。此外，很多药物例如舍曲林包含手性胺部分。制备这些化合物的有效方法是制药工业极为感兴趣的。特别有价值的方法是如果适当，从前手性或手性原料制备对映体或非对映体过量的每种对映体或非对映体。 

可以用一些方法来制备对映体富集的胺。例如，Watanabe等人，Tetrahedron Asymm.(1995)6：1531；Denmark等人，J.Am.Chem.Soc.(1987)109：2224；Takahashi等人，Chem.Pharm.Bull.(1982)30：3160报道了将有机金属试剂加入到亚胺或它们的衍生物中；和Mokhallalatiet等人，Tetrahedron Lett.(1994)35：4267披露了将有机金属试剂加入到手性噁唑烷中。尽管广泛使用这些方法中的一些，但是它们几乎都不能大规模地生产胺。 

其他方法包括从混合物中光学拆分单个对映体或非对映体。可以通过立体选择性生物转化或通过形成由结晶分离非对映体盐 来进行拆分。依靠选择性重结晶的拆分方法的实用性和适用性通常受到缺乏适当可用的手性辅助剂的限制。此外，外消旋混合物的拆分方法对于每种立体异构体的最大收率是50％。因此，拆分外消旋混合物通常被视为没有效率的方法。 

(Johnson等人的WO99/18065)已经描述了通过将前体肟转化成相应的烯酰胺，然后通过不对称氢化和脱保护转化为胺来制备对映体富集的胺。但是，该方法不能普遍用于范围广泛的底物。此外，很多经过验证的方法需要极为过量的金属试剂才能有效地转化。结果是产生了大量的固体金属废物，这种特性是大规模生产方法所不希望有的。 

因此，需要一种具有成本效率、可规模化的方法将肟转变为相应的烯酰胺，其不依赖于金属试剂。容易、高收率地将易得到的肟转变为相应的烯酰胺而不使用金属试剂是大规模合成手性酰胺和胺的一个有价值的步骤。本发明满足了这种以及其他需要。 

发明简述 

本发明提供了一种有效和便利的方法，将肟转变为相应的烯酰胺。本发明的方法实现了所希望的转变，同时不使用金属试剂。该方法适合大规模合成烯酰胺、酰胺、胺及它们衍生物。 

因此，在第一个方面，本发明提供一种将肟转变为烯酰胺的方法。该方法包括将肟与膦和酰基供体在适合将肟转变为烯酰胺的条件下接触。该方法高收率地产生了烯酰胺，可以普遍用于范围广泛的肟结构。烯酰胺容易转变为相应的胺。在一个示例性的途径中，如本文所更详细地描述，烯酰胺经还原成为相应的酰胺，然后脱酰化成为胺。 

该方法特别可以用于大规模地合成生物活性物质，例如具有1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的那些。具有该子结构的生物活性化合物的例子包括舍曲林和舍曲林的类似物，舍曲林的反式异构体、norsertraline和及其类似物。舍曲林， (1S，4S)-顺4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺经美国食品和药品管理局批准用于治疗抑郁，以商品名(PfizerInc.，NY，N.Y.，USA)销售。在人类受试者中，已经显示舍曲林会代谢成(1S，4S)-顺4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，也称作去甲舍曲林或norsertraline。 

烯酰胺为包含1，2，3，4-四氢-N-烷基-1-萘胺或1，2，3，4-四氢-1-萘胺子结构的化合物提供了方便的前体。因此，在第二个方面，本发明提供一种将具有下式的肟： 

转变为具有下式的烯酰胺的方法： 

在上式中，符号R⁴代表取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。符号R⁵代表H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂环烷基。该方法包括将所述肟与膦和酰基供体在适合将所述肟转变为所述烯酰胺的条件下接触。