[发明专利]骨诱导性钙磷酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及骨诱导性(osteoinductive)材料，制备所述材料的方法和如此 制备的材料。

背景技术

获自患者自身骨的自体骨是用于修复大的骨缺陷的极有价值的标准骨 替代物。然而，可从患者获得的自体骨的量是有限的，并且骨减少本身导 致显著健康风险且导致剩余骨的结构完整性丧失。

组织工程的发展提供了合成植入物，例如支架(scaffold)材料形式的合 成植入物，其容许骨细胞附着和新骨组织的向内生长以及新骨矿物质随后 的沉积。所述合成材料可以在植入前用骨细胞先体外后体内(exvivo)移植， 或者可以作为裸露(naked)支架植入，所述裸露支架将骨细胞从周围吸引至 植入部位。

组织工程的新发展产生了多种有价值的支架材料。已知钙磷酸盐如羟 磷灰石(HA；骨的矿物相)、双相钙磷酸盐(BCP)和α-或β-磷酸三钙(TCP)具 有骨传导(生物活性)和骨诱导性质，并且提供非常合适的支架材料。钙磷酸 盐的生物活性性质使得它们可以作为由成骨细胞通过在支架表面沉积新的 矿物材料而进行的新骨形成的模板，并且是支架材料的重要特征。钙磷酸 盐的骨诱导性质是定性特征，即诱导新骨组织发生，由此增强新矿物的沉 积速率的能力由各种材料参数决定。骨诱导通常被定义为一种机制，间充 组织通过所述机制被诱导，以将其细胞结构改变成为成骨的细胞结构。

通常，已发现多孔钙磷酸盐显示骨诱导性。例如Yamasaki等在 Biomaterials13：308-312(1992)中描述了异位骨化(在通常不骨化的组织中形 成新骨)在多孔羟磷灰石陶瓷颗粒的周围发生而不是在致密颗粒的周围发 生。多孔颗粒粒径为200-600μm，并且具有连续并互连的微孔性，其孔径为 2至10μm。

第6,511,510号美国专利描述了生物相容并可生物降解的钙磷酸盐，其 显示优于Yamasaki等的多孔羟磷灰石颗粒的改进的骨诱导性。所述可生物 降解的钙磷酸盐的总孔隙度为20-90％，并包含大小为0.1-1.5mm的大孔以 及大小为0.05-20μm的微孔。所述可生物降解的钙磷酸盐材料通过模铸制 备，模块随后可以被颗粒化或切成较小体积的颗粒。所述材料当植入时适 合作为骨的(临时)替代物。

尽管具有上述材料可用，但如果可以向用于活组织的生物材料提供更 好的骨诱导性性质(即产生更快及更完全的骨形成)则将是有利的。如果所述 骨诱导材料可以容易地被引入哺乳动物体内，最优选例如其提供容易植入 并有效的用于在骨和非骨部位产生新骨的支架材料，则也是有利的。所述 材料对于产生全新的(denovo)自体骨非常有用，所述全新自体骨可随后用 作用于修复大的骨缺陷的骨替代物。

发明内容

本发明提供具有优异骨诱导性性质的钙磷酸盐材料。

在第一个方面，本发明提供了多孔骨诱导性钙磷酸盐材料，其具有在 0.1-1.50μm范围内的平均晶粒大小，包含在0.1-1.50μm的大小范围内的微 孔的孔隙度，并具有在10-40％范围内的微孔表面积百分比。

在优选的实施方案中，微孔的表面积百分比低于40％，最优选在10-25％ 范围内。

本发明的多孔钙磷酸盐优选具有至少40％的蛋白质吸附能力，其表示 为在37℃下24小时后在25ppm叠氮化钠(NaN₃)的存在下由体积为1ml的所 述钙磷酸盐从体积为3ml的1％胎牛血清(FBS)水溶液中吸收的蛋白质的百 分比。

在优选的实施方案中，多孔钙磷酸盐材料的孔隙度基本上仅由规定大 小范围的微孔组成，并且没有大孔。

本发明的多孔钙磷酸盐优选是微粒形式，所述微粒的粒径范围为约50 至约1500μm，更优选为约200至约300μm，最优选为212-300μm。

本发明的材料在活组织中显示优异的骨诱导性行为。在本发明材料表 面的骨组织形成有助于由所述材料制成的植入物的有利的接受。另外，骨 组织的形成加速了骨结构中任何损害的恢复，其形成了使用所述植入物的 原因。

微粒形式的本发明材料的优势是其具有优异的流动性。微粒材料的沙 样组成使得其可以被注射而无需其它流体载体。因此，所述实施方案中的 材料可以作为注射剂(injectable)使用，然而其也可以以与例如液体载体的混 合物的形式使用。