[发明专利]使用用于经皮或经粘膜应用的制剂治疗热潮红的方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及通过给药用于雌激素经皮或经粘膜递送的制剂来 治疗热潮红的方法。本发明的制剂在令人惊讶的低日剂量有效地治疗 热潮红，优选有效治疗热潮红的最低有效剂量的雌激素。优选制剂包 括雌激素、烷醇、多元醇、和渗透促进剂。优选，制剂基本不含引起 恶臭和刺激的长链脂肪醇、长链脂肪酸、和长链脂肪酯，并且递送有 效治疗水平的雌激素。

背景技术

活性试剂的经皮和/或经粘膜的递送提供了将活性试剂给药受试者 的便捷、无痛、和非侵袭性的方法。另外，活性试剂例如药物通过皮 肤或粘膜表面的给药避免了活性试剂经口给药遭遇的与“首过效应” 有关的已证实的问题。如本领域所知，经口给药的药物被吸收并进入 血液中，在血液中它们在进入身体的大循环前通过门静脉直接被输送 到肝脏。如果药物须经高度肝脏清除，即它被肝脏迅速代谢，然后被 吸收剂量的基本部分从血液中被提取并在它到达体循环前被代谢。此 “首过效应”现象的结果是药物的生物利用度显著减少。在一些情况 下，首过效应如此大以致药物的经口给药无效。此外，所有经口吸收 的药物在门静脉中浓缩在门脉血液中产生比相应全身水平高出好多的 浓度。甾族激素的情况下，包括雌激素，药物的较高门静脉浓度主要 涉及剂量依赖的基因组对肝脏蛋白合成比经皮或经粘膜递送体系影响 大。一段时间以来，按月的顺序，门静脉中这些非常高的激素水平迅 速显著地刺激形成血栓凝固蛋白因子和游离脂肪酸的较高循环水平的 产生。此现象未被发现同于经皮给药的程度，因为经皮吸收的激素在 排除蛋白和脂肪酸产生中此快速增加的较低全身激素水平到达肝脏。

尽管活性试剂的经皮和/或经粘膜递送克服了一些与活性试剂经口 给药相关的问题，例如以上所述，但它们有自身的缺陷。有疑问的， 经皮药物递送体系典型地限于低分子量药物和含具有适当亲脂/亲水 平衡的结构的那些。高分子量药物、或具有太高或太低亲水平衡的药 物通常不能以克服通过角质层的不渗透性的足够高浓度混入常规经皮 体系中。具体地说，极性药物趋于极缓慢地渗透皮肤，并且因为大部 分药物是极性，所以此限制是显著的。

现有技术中已作努力以化学改性皮肤的屏障特性来允许某些试剂 渗透(因为扩散通过角质层基本上被控制)，增强被递送试剂的效力， 增强递送次数，减少递送剂量，减少来自各种递送方法的副作用，减 少患者反应等等。

在这点上，渗透促进剂被用于增强皮肤表面对药物的渗透性，并且 通常是质子接受溶剂例如二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺。已被研究 及报导的其它有效渗透促进剂包括2-吡咯烷、N，N-二乙基-m-甲苯酰胺 (避蚊胺)、1-dodecal-azacycloheptane-2-酮N，N-二甲基甲酰胺、 N-甲基-2-吡咯烷、巯基乙酸钙、己醇、脂肪酸和酯、吡咯烷酮衍生物、 1，3-二氧(杂环乙烷)的衍生物和1，3-二氧(杂环乙烷)、1-N-十二 烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、2-戊烷基-2-氧代-吡咯烷乙酸、2-十二烷 基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸、1-苄基-2-酮-2-dodecylacetic acid、和 氨基醇衍生物、包括1，3-二氧(杂环乙烷)的衍生物、除了别的以外。

所用及认为是经皮递送活性试剂必需的渗透促进剂例如类固醇激 素，即如长链脂肪酸如油酸、长链脂肪醇如月桂醇和长链脂肪酯如豆 蔻酸异丙酯的化合物，倾向于包括使制剂油质及恶臭的脂肪基。

例如，美国专利US5,891,462教导了月桂醇作为雌二醇和醋炔诺酮 的渗透促进剂的用途。这种制剂不诉诸于使用者和与使用者密切近似 的其他任何人。尽管此特殊专利公开了不含月桂醇组分的雌二醇或醋 炔诺酮制剂的三个实施例，这种制剂是为了说明长链脂肪醇例如月桂 醇是经皮递送结合雌二醇的醋炔诺酮给受试者所必需的长期持续形势 的比较实施例。

另外，例如，已知的睾丸激素凝胶制剂FORTIGEL和TOSTRELLE(Cellegy Pharma，South San Francisco，加拿大)，均包括作为乙 醇、丙醇、丙二醇、卡波姆、三乙醇胺、纯化水、和作为渗透促进剂 的油酸，后者引起这些制剂的刺激和恶臭特征。TESTIM(Auxilium Pharmaceuticals，Norristown，巴拿马)也是1％睾丸激素凝胶并且 包括十五酸内酯、丙烯酸脂、甘油、聚乙二醇(PEG)、和作为渗透促进 剂的十五酸内酯。它是非常有气味的化合物。TESTIM也是不需要的 因为它含有非需量的甘油其不能很好地被皮肤耐受。