[发明专利]包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和NSAID的药物组合物

说明书

本发明涉及包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)作为组分的组合物；包括所述组分的药用盐；衍生自所述组分的化合物；包含所述组合物、盐或化合物的药学制剂和剂型；以及在哺乳动物中治疗疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同时或顺序给予哺乳动物组分(a)和(b)，其中可以在给予组分(b)之前或之后给予组分(a)，其中可以通过相同或不同的给药途径来将组分(a)或(b)给予哺乳动物。 

在药学中，治疗慢性和急性疼痛病症是非常重要的。目前，对于不唯一基于阿片类物质、但高效的其它疼痛治疗法存在世界范围的需要。对于疼痛状况所采取的患者取向的和有意义的治疗(其意味着对于疼痛患者的成功和令人满意的治疗)的急切需求，在最近出现在应用镇痛药的领域和对于伤害感受的基础研究工作中的大量科学论文中有案可查。 

尽管目前用于治疗疼痛的镇痛药例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、NSAIDS和COX抑制剂可有效止痛，但仍然时常出现副作用。WO2004/047823描述了包含某些镇痛药的物质组合物，包括1-苯基-3-二甲基氨基-丙烷化合物和COX-II抑制剂，其在给药时可显示超叠加效应。由于超叠加效应，可以降低总体剂量，并相应地降低不希望有的副作用的危险。 

由此，本发明的目的是发现适合治疗疼痛的其它组合物，并且与其单一组分相比，如果给予有效剂量，优选其显示出更少的不希望有的副作用。 

已经发现，包含(a)化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b)至少一种非甾族抗炎症药物(NSAID)的药学组合物显示出止痛效果。如果这些组分以给予患者之后可观察到协同效应的重量比存在于组合物中，则可以降低总的给药剂量，将会出现更少的不希望有的副作用。 

相应地，本发明涉及包含下列作为组分的组合物：

(a)式(I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚 

任选呈其纯立体异构体的一种形式，尤其是呈对映体或非对映体，消旋体或其立体异构体的混合物形式，尤其是任何混合比例的对映体和/或非对映体，或其任何相应的酸加成盐，或其任何溶剂化物，和 

(b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)。 

在一个实施方案中，本发明的组合物组分(a)选自 

(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚， 

(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚， 

(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚， 

(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。 

在另一个实施方案中，本发明的组合物组分(a)选自 

(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和 

(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。 

在又一个实施方案中，本发明的组合物包含 

(a)式(I′)的化合物(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

或其酸加成盐，和 

(b)一或多种非甾族抗炎症药物(NSAIDs)。 

式(I)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、它的立体异构体和其相应的盐以及制备它们的方法为大家所熟知，例如可以从US6,248,737B1中获知。在此引入说明书的相应部分作为参考，并且形成本公开的一部分。 

本文使用的组分(a)的定义包括化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和它的任何可能形式的立体异构体，由此，特别包括其溶剂化物、酸加成盐和相应的溶剂化物和多晶型物。 

如果任何组分，尤其是组分(a)，以对映体的混合物形式存在，则这种混合物可以含有外消旋或非外消旋形式的对映体。非外消旋形式可以例如含有比例为60:40、70:30、80:20或90:10的对映体。 

按照组分(a)的化合物3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和它的立体异构体可以以酸加成盐的形式存在于本发明药物组合物中，由此可以使用能够形成这种加成盐的任何合适的酸。