[发明专利]具有CRTH2拮抗剂活性的盐

说明书

技术领域

本发明涉及作为药品使用的化合物。尤其，本发明涉及尤其可溶于一定范围的溶剂的盐。本发明也涉及制备这些盐的方法、包含它们的组合物及其在治疗与预防诸如哮喘、变应性鼻炎及特应性皮炎的变应性疾病和由作用于细胞上CRTH2受体的前列腺素D₂(PGD₂)介导的其它炎性疾病中的用途，其中所述细胞包括嗜酸性细胞、嗜碱粒细胞和Th2淋巴细胞。

背景技术

PGD₂是一种类花生酸，类花生酸是细胞响应局部组织损伤、正常刺激或激素刺激或经细胞的激活途径而合成的一类化学介质。类花生酸结合到全身多种组织的特异细胞表面受体上并在这些组织中介导各种效应。已知PGD₂是由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生的，并且在用抗原攻击的哮喘患者气道内检测到高浓度的PGD₂(Murray等人，(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。把PGD₂滴注到气道中可以引发许多哮喘反应的特征，包括支气管收缩(Hardy等人，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson等人，(1997)Thorax 52：513-518)及嗜酸性细胞聚集(Emery等人，(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)。

外源给予的PGD₂诱导炎症应答的可能性，已经通过使用过量表达人类PGD₂合酶的转基因小鼠而得到证实，该小鼠响应抗原表现出嗜酸细胞性肺部炎症加重和产生Th2细胞因子(Fujitani等人，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

人们发现的第一个PGD₂特异性受体是DP受体，该受体与cAMP的细胞内水平提高有关。但是人们认为，PGD₂通过与G蛋白偶联的受体相互作用而介导很多的促炎活性，其中G蛋白偶联的受体被称为CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)，其由Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱粒细胞表达(Hirai等人，(2001)J.Exp.Med.193：255-261与EP0851030、EP-A-1211513及Bauer等人，EP-A-1170594)。PGD₂对Th2淋巴细胞和嗜酸性细胞活化的效应由CRTH2介导似乎是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD₂(DK-PGD₂)和15R-甲基-PGD₂能够诱导这样的应答，并且抗-CRTH2抗体阻断了PGD₂的效应(Hirai等人，2001；Monneret等人，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相反，选择性DP激动剂BW245C不会促进Th2淋巴细胞或嗜酸性细胞的迁移(Hirai等人，2001；Gervais等人，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。在这些证据的基础上，针对CRTH2受体拮抗PGD₂对于处理如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的Th2-依赖型变应性疾病的炎性成分而言是一条很有吸引力的途径。

EP-A-1170594提示，它所涉及的方法能够用于鉴定用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注损伤及许多炎性疾病的化合物，这些疾病都是由PGD₂对CRTH2受体的作用所介导的。

在WO-A-03066046及WO-A-03066047中记载了结合CRTH2的化合物。这些化合物并不是新化合物，而是与类似化合物一起在GB 1356834、GB1407658及GB 1460348中首次公开，在以上文献中据说它们具有抗炎、止痛及解热活性。WO-A-03066046及WO-A-03066047记载，其涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，因而可用于治疗或预防诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)的阻塞性气管疾病及其它许多疾病，包括骨及关节、皮肤及眼、胃肠道、中枢及外周神经系统及其它组织的各种病症，以及同种异体移植物排斥。