[发明专利]经修饰的多糖-脱乙酰壳多糖化合物的制备和用途以及HES-药物化合物的改进生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及适用作医药物质的载体的结合产品，以及由其得到的 承载医药物质的化合物。本发明进一步涉及制备这种结合产品和化合 物的方法和设备。另外，本发明涉及含有这种结合产品和化合物的药 物组合物，及其在制备用于治疗疾病的不溶性药物中的应用。

背景技术

EP-A-1230935描述了向多糖中引入药物分子，然而，在每个多 糖分子上所结合的药物分子的频率和这种分子的结合部位方面，是不 均匀的。因此，观察到许多较小的药物分子与单个多糖分子集合，而 其它的多糖分子仍保持实质上未被占据。在一方面，这实质上降低了 所需的结合产品的收率，并且另一方面，分离所需的结合产品，即， 从不需要的结合产品中分离与所需数目的被引入分子配合的多糖的工 作非常繁重。如果进行的结合反应是其中药物要通过连接基分子结合 到淀粉分子内，则可发生不希望的多糖自身的交联。

在特定情况下有可能避免这种交联，即，其中医药活性物质的一 个分子刚好要与一个多糖分子彼此结合。这时，有可能将该医药物质 结合到淀粉的末端葡萄糖单元的末端醛基上，如DE10209822A1所 述。

然而，当多个药物分子通过多价连接基分子被结合时，结合或置 换的区域选择的可控性消失。医药物质与羟乙基淀粉(HES)的相应结合 (被称作活性物质的HES化)，即，不同的HES变体与医药物质的化学 结合，公开在DE10112825A1中，据述反应过程在含水溶液中进行。

在提到的方法中，或者是一个医药活性分子刚好与一个末端醛基 结合，或者是未知数目的医药活性分子通过连接基非特异性地共价结 合于羟乙基淀粉。

正如在药物的主要部分中，在羟乙基淀粉中，羟基主要用于结合， 可使用双官能羧酸作为连接基。众所周知，二羧酸氯化物作为多糖的 交联剂。当被二羧酸氯化物例如丙二酰氯酯化时，除了发生医药活性 物质与多糖通过酯键的所需结合之外，还发生多糖的相互交联。

通过将医药物质结合于羟乙基淀粉，这种医药物质可被亲水化。 另外，获得的药物-HES化合物具有胶体渗透活性，如羟乙基淀粉自身 一样。

然而，希望有另外的可用于控制和特异性影响被结合的医药物质 的活性的物理化学作用机制。

迄今为止，只有当使用复杂的蛋白质例如人白蛋白或实质上生物 学惰性的聚合物化合物时才能够提供这种作用机制。

因此，本发明的目的是提供适用作医药物质的载体的化合物和由 其得到的承载医药物质的化合物，其中所述化合物另外具有良好的水 溶性，带有正和负电荷(偶极)的特定带电模式，和低的变态反应性和完 全降解性。

本发明的目的通过结合产品(I)实现，该结合产品(I)由m个多糖X分 子与一个多糖A分子组成，其中所述多糖A选自壳多糖或脱乙酰壳多糖， m是1-10,000的整数，并且X和A之间的连接基是胺和/或酰胺键。

本发明的另一个主题涉及权利要求36的装置，权利要求45的方 法，权利要求61的药物组合物，以及权利要求62到64的本发明的化 合物的用途。

附图说明

图1表示本发明装置的示例性实施方案的俯视图。

图2表示所述实施方案的剖视图。

图3表示用本发明装置制备的脱乙酰壳多糖薄膜。

图4表示在进行本发明的方法后的脱乙酰壳多糖薄膜。

发明内容

本发明涉及结合产品(I)，该结合产品(I)由m个多糖X分子与一个 多糖A分子组成，其中所述多糖A选自壳多糖或脱乙酰壳多糖，m是 1-10,000的整数，并且X和A之间的连接基是胺键和/或酰胺键。根据 本发明，医药物质即药学活性化合物可与结合产品(I)共价结合。作为 替代，医药物质可通过复合物形成与所述结合产品(I)聚结。

因此，结合产品(I)描述了结合于脱乙酰壳多糖或壳多糖的多糖化 合物，其可用作载体，用于区域选择性代替分别与脱乙酰壳多糖或壳 多糖结合的胶体。