[发明专利]口服液体组合物

说明书

发明领域

本发明涉及适合于口服给药的包含辛伐他汀的液体药物组合物。本发明也涉及利用液体组合物治疗人或动物的方法。

背景技术

辛伐他汀(C₂₅H₃₈O₅)是2，2-二甲基-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基-乙基]-1-萘基丁酸酯，[1S-[1α，3α，7β，8β(2S^*，4S^*)，-8αβ]]，属于他汀类化合物，它的结构式为：

辛伐他汀是一种降脂剂，它是由土曲霉的发酵产物中得到的。辛伐他汀经口服后由非活性内酯(如上所示)水解为相对应的β-羟酸代谢产物形式。该β-羟酸代谢产物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂。该酶催化HMG-CoA转变为甲羟戊酸，胆固醇的生物合成中的一个早期限速步骤。

辛伐他汀通过抑制内源胆固醇的产生，有助于减少初期和中期冠心病，例如心肌梗塞、心绞痛和诸如心房外围疾病、中风等心血管事件。

辛伐他汀是一种白色或类白色、不吸潮的、几乎不溶于水的晶状粉末。现有Zocor品牌是以固体片剂形式出售的。该片剂为薄膜包衣片，制剂中的其它组分包括抗氧化剂抗坏血酸和丁羟茴醚，用以指示产品对氧化的敏感程度。最近可购得的Zocor片剂含量为10mg、20mg、40mg和80mg，对于成人，辛伐他汀的最高日剂量为80mg/天。对于年龄范围在10～17岁的病人，最高日剂量为40mg/天。

辛伐他汀的制备方法已有描述，例如美国专利No.6,995,277；6,984,399；6,833,461；6,825,362；6,806,290；6,797,831；6,686,481；6,649,775；6,603,022；6,576,775；6,573,392；6,506,929；6,100,407和4,444,784。上述美国专利在此被整体引用作为参考。

许多病人，特别是年纪较大的，吞咽片剂和/或胶囊困难，这导致了压碎片剂和打开胶囊成为普遍的习惯。但对于这种习惯已产生了忧虑，特别是弄碎那些缓释或有肠衣的药品会导致超剂量，危害病人。压碎或打开药品给药构成了未经许可的药物使用方式，会使改变给药方式的人对引起的任何危害负责任。

现在正需要一种可以液体剂型购得、适合于口服给药的药品，同时经口服后可维持药物和/或它的活性代谢产物适合的生物利用度。因此，本发明寻求通过提供液体剂型、适合于口服给药、包含辛伐他汀的药物组合物以解决这些问题。优选的是，混悬液是一种水性悬液。

发明概述

根据本发明的第一个方面，提供了一种适合于口服给药的混悬液，包含辛伐他汀、至少一种助悬剂和至少一种防腐剂，其中至少90wt％的辛伐他汀的颗粒直径小于100μm。

优选的是，至少90wt％辛伐他汀颗粒的直径约小于80μm；更优选的是，至少90wt％辛伐他汀颗粒的直径约小于50μm；更优选的是，至少90wt％辛伐他汀颗粒的直径约小于30μm；最优选的是，至少90wt％辛伐他汀颗粒的直径约小于20μm。

根据本发明的第二个方面，提供了本发明第一个方面所述混悬液作为药剂的应用。

根据本发明的第三个方面，提供了本发明第一个方面所述混悬液在制备治疗或预防高胆固醇血症药剂中的应用。高胆固醇血症可能是杂合子家族性高胆固醇血症，表明应用可能涉及诸如10～17岁的未成年人。

本发明的混悬液适合于治疗任何已使用辛伐他汀的已知状况和/或疾病。这包括初期和中期冠心病，例如心肌梗塞、心绞痛和诸如心房外围疾病、中风等心血管事件。

根据本发明的第四个方面，提供了一种降低和/控制人或动物的胆固醇和/或血低密度脂蛋白水平的方法，包括给所述人或动物口服有效剂量的本发明第一个方面所述混悬液。

优选的是，组合物不含或基本不含一种或多种糖、乳糖、抗氧化剂、麸质和乙醇。优选的是，组合物是水性组合物。

发明详述

本发明基于适合组分的选择加上适合的辛伐他汀颗粒大小(粒度)，提供了一种显示至少可接受的稳定性和/或生物利用度和/或混悬液特性的基本均匀的组合物。本发明的混悬液显示合适的沉降速率和可接受的沉降和再分散性水平。