[发明专利]作为GSK-3抑制剂的N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物在治疗和/或预防涉及糖原合成酶激酶3(GSK-3)的疾病方面的用途，特别是神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，或非胰岛素依赖型糖尿病。此外，提供了新的GSK-3抑制剂、制备这样的化合物的方法以及包含它们的药物组合物。

发明背景

近年来，更好地理解与目标疾病有关的酶和其它生物分子的结构已经极大地帮助了探求新的治疗剂。已经是广泛研究的主体的酶的重要类别之一是蛋白激酶。许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、神经病和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应症和哮喘、阿尔茨海默氏病或与荷尔蒙相关的疾病。因此，在药物化学中已付出坚实的努力以找到有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂。

糖原合成酶激酶3(GSK-3)是包含各自由不同基因编码的α和β亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Coghlan et al.，Chemistry & Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.Opinion Genetics Dev.，10，508-514(2000))。苏氨酸/丝氨酸激酶糖原合成酶激酶3(GSK-3)在多种连接受体的信号通路中发挥关键作用(Doble，BW，Woodgett，JR J.CellSci.2003，116：1175-1186)。这些通路中的调节异常被认为在一些流行的人体疾病的发展中是重要事件，例如，II型糖尿病(Kaidanovich O，Eldar-Finkelman H，Expert Opin.Ther.Targets，2002，6：555-561)、阿尔茨海默氏病(Grimes CA，Jope RS，Prog.Neurobiol.2001，65：391-426)、诸如躁狂抑郁性障碍和神经变性疾病的CNS障碍以及慢性炎症性疾病(Hoeflich KP，Luo J，Rubie EA，Tsao MS，Jin O，Woodgett J，Nature2000，406：86-90)。这些疾病可以由GSK-3起作用的某些细胞信号通路的异常运行引起或导致。

已经发现GSK-3可以磷酸化，并调节大量调节蛋白的活性。这些蛋白包括糖原合成所需限速酶的糖原合成酶、微管相关蛋白Tau、基因转录因子β-连环蛋白、翻译起始因子e1F2B、以及ATP柠檬酸裂合酶、轴蛋白、热休克因子1、c-Jun、c-Myc、c-Myb、CREB和CEPBα。这些不同蛋白靶标在细胞代谢、增殖、分化和发育的多个方面涉及GSK-3。

目前，分别通过胰岛素模拟、tau去磷酸化和淀粉样处理、或转录调节，GSK-3的抑制可以代表开发用于治疗这样的未解决的疾病的药物实体的可行策略(Martinez A，Castro A，Dorronsoro I，Alonso M，Med.Res.Rev.，2002，22：373-384)。

可溶的和沉积的淀粉样β肽(Aβ)的神经毒性作用在患有阿尔茨海默氏病(AD)患者的脑中是特征性病理。体内和体外研究都提示Aβ肽诱导了Wnt信号通路的有效性的损失，并且该机制可能是由β-连环蛋白的内源性水平的去稳定作用介导的(Activation of Wnt signalingrescues neurodegeneration and behavioural impairments induced bybeta-amyloid fibrils(Wnt信号的激活援救由β-淀粉样原纤维诱导的神经变性和行为损伤)，de Ferrari et al，Mol.Psychiatry.2003；8(2)：195-208)。在AD细胞和动物实验模型中，由锂或Wnt配体对Wnt信号通路的激活通过恢复β-连环蛋白的正常水平和诸如bc1-2的某些Wnt-靶存活基因的表达减少Aβ的神经毒性作用。在Wnt通路成分中的障碍将触发能够导致AD发作和发展的某些事件(Signal transductionduring amyloid-beta-peptide neurotoxicity：role in Alzheimer disease(在淀粉样-β-肽神经毒性中的信号转导：在阿尔茨海默氏病中的作用)，Fuentealba et al.，Brain Res.Rev.2004；47(1-3)：275-89)。