[发明专利]碳青霉素烯抗生素中间体的改良结晶析出方法

说明书

技术领域

本发明涉及氮杂环丁酮化合物的改良结晶析出方法、杂质含量少的高纯度氮杂环丁酮化合物、以及可控制结晶粒径分布并且提高了操作性和稳定性的氮杂环丁酮化合物，所述氮杂环丁酮化合物作为1-β甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体是极为有用的。 

背景技术

1-β甲基碳青霉素烯化合物(1-メチルカルバペネム)对广范围病原菌显示出良好的抗菌作用，而且由于其在生物体中稳定，是最受关注的抗菌剂之一。作为用于合成上述1-β甲基碳青霉素烯化合物的有用中间体，公知的为通式(1)所示的氮杂环丁酮化合物(アゼチジノン)(专利文献1、2、3)。 

关于上述式(1)所示化合物(以下，简称为化合物(1))，通常如专利文献4所述，通过仅以下2个步骤即可合成1-β甲基碳青霉素烯化合物，因此是非常重要且有用的中间体，所述2个步骤为：化合物(1)与硫醇化合物的偶合步骤、以及所得中间体的脱保护步骤。 

作为化合物(1)的结晶析出方法，公开了向含有化合物(1)的二氯甲烷溶液中滴加正己烷的结晶析出方法(专利文献1)。此外，还公开了向合成反应得到的含有化合物(1)的乙酸乙酯、甲基异丁酮等有机溶剂溶液中添加水形成混合溶剂，再向其中添加不良溶剂的结晶析出方法(专利文献2)。此外，还公开了在甲基乙基酮存在下，将合成反应得到的含有化合物(1)的乙酸乙酯、 甲基异丁酮等有机溶剂溶液进行水洗，通过分液操作除去水溶性成分后，经过浓缩等后处理操作，添加不良溶剂进行结晶析出的方法(专利文献3)。但是，本发明人重复这些方法时，发现存在以下问题：(A)在所得结晶中，作为杂质的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量为0.4％以上，品质不能充分满足要求，从作为可以以短步骤来合成大量医药品的有用中间体来讲，必须将这些杂质含量控制为更小； 

(B)将结晶析出的浆液进行固液分离得到结晶时，由于过滤性差，以工业规模进行生产时过滤时间延长，生产性低，而且化合物(1)在溶液状态易发生分解，不稳定，因此过滤时间延长则存在杂质增加的同时品质降低等问题。此 外，本发明人还注意到以下实用方面的问题：(C)尽管公开了结晶形态的化合物(1)即使在40℃经过20天也不会发生分解，稳定性极好(专利文献4)，本发明人按照与专利文献4所述的相同方法得到了结晶形态的化合物(1)，考察该化合物(1)在60℃的保存稳定性时，发现8天分解20％，在60℃的剧烈条件下稳定性差，考虑到以工业规模流通、保管，存在不一定适于长时间保存等问题。 

专利文献1：专利3479720号公报 

专利文献2：特开平8-311092号公报 

专利文献3：特开2000-44587号公报 

专利文献4：专利3080417号公报 

发明内容

发明要解决的问题 

这样，现有结晶析出方法存在下述问题：(1)品质不能充分满足要求，(2)得到结晶时的过滤性差，以工业规模生产时过滤时间延长，生产性低、品质差，(3)在剧烈条件下所得结晶稳定性差，在长期保存方面存在问题。因此，作为化合物(1)的结晶析出方法，不能充分满足要求，于是期望开发一种能解决这些问题的结晶析出方法。 

解决问题的方法 

鉴于上述现状，本发明人就能解决上述问题的结晶析出方法进行了潜心研究，结果完成了本发明。即，本发明涉及上述式(1)所示化合物的结晶析出方法，该方法为向溶解有上述式(1)所示化合物的溶液中，在相对于该化合物的重量为200重量％以下的晶种存在下，添加烃类溶剂。 

此外，本发明还涉及上述式(1)所示化合物，其中，可将作为杂质的下述通式(2)、通式(3)和/或通式(4)所示化合物的含量控制为0.3％以下。

此外，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为350μm以上的结晶的重量比例为31％以上。 

此外，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径小于177μm的结晶的重量比例为24％以下。 

进一步，本发明涉及上述式(1)所示化合物，其中，在上述式(1)所示化合物的结晶中，粒径为500μm以下的结晶的堆密度(嵩密度，bulk denisty)为0.39以上。 

发明的效果