[发明专利]通过抑制利于软骨形成的分子来治疗肌腱病变

说明书

发明描述

先前申请

本申请要求2006年3月3日提交的美国临时专利申请系列号 60/779,165的优先权，其中所述临时专利申请的内容在此处引入作为参考。

发明领域

本发明的技术领域涉及通过降低受损腱中的软骨和/或纤维软骨产生 来治疗肌腱病变。本发明进一步涉及抑制与在受损腱中软骨和/或纤维软骨 产生相关的分子。

发明背景

肌腱病变为用来描述多种类型的腱病症的通常术语。术语“腱炎”(表 示“腱的炎症”)通常用来描述腱的问题，但炎症很少是腱疼痛的原因。最 通常地，腱疼痛实际上是腱中或周围的结缔组织中一系列微撕裂的症状， 更加适当地称为肌腱变性(tendinosis)。其它的腱病症包括起因于伴随纤维 定向障碍的胶原变性的键疼痛、腱中的类黏蛋白基质增加、钙化、腱过度 使用、血管化、老化、以及腱对身体突起的摩擦。越来越多数量的腱专家 使用肌腱病变来描述这些病症，通常共同表征为腱炎、肌腱变性 (tendinosis)、腱围炎(paratendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、 paratenonitis、腱过度使用损伤、以及创伤。Khan等人，SportsMed 27：393-408(1999).

正常的腱组织包含紧密填充的结缔组织，其具有规则排列的胶原纤维 束，所述的胶原纤维以相同方向运行在初级、二级和三级、具有高抗张强 度的纤维束中。扁平、锥形的腱细胞(tenocyte)分散在这些纤维中，这些 腱细胞合成富含I型胶原的黏性细胞外基质(ECM)。I型胶原束为腱提 供弹性和结构支持。在健康的腱中，在ECM合成和降解之间存在动态平 衡。然而，肌腱病变负面地影响这种平衡，并导致胶原纤维结构重排和解 体。胶原束的解体导致腱出现软骨。在肌腱病变组织中清楚地观察到ECM 中成纤维细胞、肌成纤维细胞、新血管形成以及糖胺聚糖(GAG)的病理学 聚集。Tallon等人，Med Sci Sports Exerc 33(12)：1983-90(2001)；Khan等人， Sports Med27(6)：393-408(1999)。受损腱中代谢和形态上的变化导致疼痛 和对撕裂与破裂的易感。

目前，认为受损腱ECM的降解和重塑由从定居结缔组织细胞和侵入 性炎症细胞释放的金属蛋白酶引起，其中所述的金属蛋白酶能够降解基质 大分子例如聚集蛋白聚糖、饰胶蛋白聚糖和双糖链蛋白聚糖。这些金属蛋 白酶包括MMP(Matrix Metalloproteinases，基质金属蛋白酶)、ADAM(A Disintegrin And Metalloproteinase，解联蛋白和金属蛋白酶)和ADAMT(A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs，具有血 小板反应蛋白基序的解联蛋白和金属蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶)。Riley G.，Expert Rev Mol Med 7(5)：1-23(2005)；Rees等人，BiochemJ 350：180-188(2000)。然而，MMP的广谱抑制剂在治疗与肌腱病变具有病 理相似性的骨关节炎的临床试验上是不成功的。Clark等人，ExpertOpin Ther Targets 7(1)：19-34(2003)。因此，抑制金属蛋白酶不大可能有效地治 疗肌腱病变。事实上，在高度受力的腱例如冈上肌腱和跟腱中需要最小水 平的金属蛋白酶活性来提供具有适当水平的ECM的腱。Riley G.，Expert Rev Mol Med 7(5)：1-23(2005)。

目前，存在多种标准的非手术性和手术性肌腱病变治疗。非手术性方 法包括休息、冷疗法、活性修正、物理疗法、非类固醇类抗炎药物(NSAID)、 和皮质类固醇。休息和活性修正可以帮助患一些这种病症的患者，但还存 在大量不能用这些疗法治疗的临床群体。尽管广泛使用，但经口的抗炎药 物疗法尚未在控制的研究中证实有用，并且具有不希望的副作用。一些研 究进一步表明，事实上，非类固醇类药物疗法对康复过程具有副作用，这 是因为其通过减轻疼痛而使患者忽视肌腱病变的早期症状。