[发明专利]吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌啶衍生物的N-氧化物

说明书

背景技术

EP 0 908 458中公开了精神药物吡啶基甲基哌嗪和吡啶基甲基哌 啶衍生物。除了其它的化合物以外，该专利公开了3-[[4-(2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基]甲基]-5-(4-氟苯基)吡啶，也被称为 SLV313，其为多巴胺-D₂受体拮抗剂和5-羟色胺5-HT_1A受体激动剂， 作为非典型的抗精神病药物处于临床试验中。在人类中的代谢研究显 示，SLV313的主要代谢产物之一为其吡啶-N-氧化物。这是令人意外 的，因为在毒理学研究中在给予该化合物的大鼠和狗的血浆中不能证 明有这种N-氧化物。在人或用于毒理学研究的任何动物物种中，没有 检测到SLV313的哌嗪-N-氧化物为该化合物的代谢产物。

3-[[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基]甲基]- 5-(4-氟苯基)-吡啶，

1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)-1- 氧化-3-吡啶基]甲基]-哌嗪

1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-[[5-(4-氟苯基)- 3-吡啶基]-甲基]-4-氧化-哌嗪

(分别为SLV313，其吡啶-N-氧化物和其哌嗪-N-氧化物)

自1894年以来就已知有N-氧化物。至今众所周知N-氧化物为许 多叔胺类的代谢产物，并且在大多数情形下也是叔胺类和它们的N- 脱烷基化的类似物之间的中间体。大多数，但不是所有的叔胺类药物 产生N-氧化物。例如吗啡、丙咪嗪、丙嗪、桂利嗪和烟碱就是这种情 形，在此提到的仅仅是少数。发生N-氧化的程度是变化的，从痕量至 近似定量转化。一些N-氧化物比它们相应的叔胺类显示出更有效。这 些中最著名的例子是氯氮()，它是精神病和普通内科中最 经常使用的药物之一。然而在更多数情形下，发现N-氧化物比它们相 应的叔胺类作用更弱，并且最通常地将N-氧化视为代谢性失活。尽管 通过化学方式容易地将N-氧化物还原为它们相应的叔胺类，但在人体 内不同程度地发生这种情况。一些N-氧化物经历近似定量的还原转化 为相应的叔胺类，在其它情形中该转化为仅仅微量的反应或甚至完全 不存在(Bickel，1969)。因此，N-氧化物和其相应的叔胺类的形成是不 可预测的。一旦形成，N-氧化物可以比它们相应的叔胺类更有活性、 更少活性或甚至完全无活性。N-氧化物可以被还原为相应的叔胺类或 不被还原。当它们被还原时，该反应可以为仅仅微量的或近似定量的。

自从Paracelsus(‘只有剂量决定毒性(Sola dosis facit venenum)’) 以来，普遍承认药物的治疗以及毒性作用与它们在有关靶位的浓度相 关。因为通常来讲后者不容易得到，所以使用血浆水平作为有关药物 浓度的近似值。在药物开发期间，确定适合的血浆浓度窗，提供功效 的低限或范围，以及副作用开始变得明显的较高范围。在理想情形下， 这两种浓度分开得是如此之远，以致于容易以使药物是有效的但是不 会引起副作用的方式施用该药物。事实上，情况几乎不可能永远是理 想的，大多数的药物显示出副作用。在大多数的情况中，可以将出现 副作用与超过与出现副作用相关的较低水平的峰血浆浓度联系起来。 当在标准的制剂中口服给予时，SLV313产生峰血浆浓度，其引起一 些不想要的副作用。这种现象(由于口服给药之后所观察到的峰血浆 浓度所致)是非常预料不到的，因为它在用于毒理学研究的任何动物 物种中都没有出现过。通过SLV313的特定剂量方案或通过其复杂的 缓释制剂，能克服这个问题。另一种解决方案可以为不同的化合物。 具有相同的药理学特性，但具有更有利得多的药物动力学特征的化合 物。

发明内容

在体外，SLV313或其类似物的吡啶-N-氧化物与它们的母体化合 物大约等效，并且根据给药途径，同样在体内它们也提供同样的治疗 可能性，如关于这些化合物所公开的(EP 0 908 458)。事实上，通过氧 化哌嗪或哌啶环的叔N-原子形成的N-氧化物在体外是无活性的。但 是口服给药时，它们作为前体药物起作用：它们被迅速地转化为其母 体化合物。

本发明涉及通式(a)的化合物的N-氧化物，及其互变异构体、立体 异构体、药理学上可接受的盐、水合物和溶剂合物：

其中：